免疫学(immunity),是研究机体免疫系统的组成和免疫应答的发生机制的学科。免疫学既是一门基础学科,也是一门前沿学科,是领域的重要应用科学。免疫学学科代码为18022。

人类对免疫的认识首先是从与传染病作斗争中开始的。公元16世纪中国明朝间已有关于种痘预防天花的医书记载。公元18世纪后叶,英国医生爱德华·詹纳(Edward Jenner)进行了接种“牛痘”预防天花的试验,取得了成功,开创了人工主动免疫的先河。1890年,埃米尔·阿道夫·冯·贝林(Emil von Behring)和他的同事Kitasato Shibasaburo发现了白喉抗毒素,开创免疫血清疗法即人工被动免疫的先河。1957年澳大利亚免疫学家弗兰克·伯内特(MacFarlane Burnet)提出的克隆选择学说(clonal selection theory),是免疫学发展史中最为重要的理论。2011年,美国科学家布鲁斯·博伊特勒卢森堡科学家朱尔斯·霍夫曼“发现了免疫激活的关键性原理”、加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼“发现树突状细胞及其在适应性免疫中的作用”而获得了诺贝尔生理学或医学奖。

免疫学是当今生命科学的前沿学科和现代医学的支撑学科之一,已形成了免疫、免疫化学、免疫生理学、免疫病理学、免疫遗传学、免疫酶学、血液免疫学、肿瘤免疫学、移植免疫学及临床免疫学等分支学科。免疫学主要应用于人类疾病的诊断、预防和治疗。免疫诊断已成为临床各学科中诊断疾病的最重要手段之一;通过接种新型冠状病毒疫苗,预防乃至消灭传染病是免疫学一项重要任务;免疫治疗已成为临床治疗多种疾病的希望所在。

词源及定义

免疫(immunity):immunity这个词来自罗马时代的拉丁文“immunitas”,原意为“豁免徭役或兵役”,后引申为对疾病尤其是传染性疾病的免疫力。在2000多年前,人类就发现曾在瘟疫流行中患过某种传染病而康复的人,对这种疾病的再次感染具有抵抗力,称为免疫。

免疫学(immunity),是主要研究机体免疫系统的组成和免疫应答的发生机制的学科,也包括免疫系统各部分的结构与功能、利用免疫学基本知识进行疾病的诊断和防治。免疫学既是一门基础学科,也是一门前沿学科,它也是生物学领域的一门重要应用科学。医学免疫学是一门研究关于人体免疫学的学科,具有理论探索性强、实际应用价值大等显著特点。

研究对象

免疫系统:包括免疫器官、免疫细胞和免疫分子。免疫力(即免疫功能)是由机体的免疫系统来执行的。

免疫应答(immune response):是指免疫系统识别和清除“非已”物质的整个过程,可分为固有免疫和适应性免疫。适应性免疫应答具有特异性、耐受性和记忆性三个特点,可进一步分为细胞介导的免疫和体液免疫。免疫应答是把双刃剑,异常免疫应答可导致多种免疫相关疾病。

免疫功能:是机体识别和清除外来入侵抗原及体内突变或衰老细胞,维持机体内环境稳定的功能的总称。可以概括为:

自体免疫性疾病:免疫系统的组成和功能发生异常导致的疾病称为免疫性疾病。如免疫系统分化发育异常导致的免疫缺陷病;免疫应答及免疫调节异常导致的肿瘤、感染性疾病、超敏反应、自身免疫病等。

应用

免疫诊断

免疫诊断(immunodiagnosis)是应用免疫学的理论、技术和方法诊断各种疾病和测定机体的免疫状态。它是确定疾病的病因和病变部位,或是确定机体免疫状态是否正常的重要方法。免疫诊断已成为临床各学科中诊断疾病的最重要手段之一。免疫诊断技术向着微量、自动、快速的方向发展。

抗原和相应抗体在体外相遇可发生特异性结合,因此可以用已知的抗原(或抗体)来检测未知的抗体(或抗原)。由于抗原物理性状或参加反应的其他成分的差异,可出现不同类型的反应,如凝集反应、沉淀反应、中和反应及免疫标记技术等。

通过体外或体内实验对参与免疫应答的不同细胞进行分离、鉴定及功能测定可以检测机体的免疫功能。免疫功能检测最常用的标本是外周血,也可以是胸腺、脾、淋巴结及各种组织。检测T、B细胞的数量及功能可用于科学研究和某些病的辅助诊断疗效观察,主要分为:T细胞功能测定、B细胞功能测定、细胞毒试验、吞噬功能测定、细胞因子检测。

免疫预防

免疫预防(immunoprophylaxis),即通过疫苗接种,预防乃至消灭传染病。通过接种牛痘新型冠状病毒疫苗,最终消灭了天花这一烈性传染病,这是免疫学对人类具有里程碑意义的贡献。通过接种减毒活疫苗,全球消灭脊髓灰质炎已指日可待。重组疫苗的应用使乙型肝炎的发病得到有效控制。通过计划免疫,中国在控制多种传染病尤其是儿童多发传染病方面已取得显著的成绩。

免疫预防已扩大到传染病以外的其他领域,疫苗的内涵及应用也进一步拓展。适应性免疫的获得方式有自然免疫和人工免疫两种。

自然免疫主要指机体感染病原体后建立的适应性免疫,也包括胎儿或新生儿经胎盘或乳汁从母体获得抗体。

人工免疫则是人为地使机体获得适应性免疫,包括两种:人工主动免疫是用疫苗接种机体使之主动产生适应性免疫应答从而预防或治疗疾病的措施;人工被动免疫是给人体注射含特异性抗体如抗毒素等制剂,使之被动获得适应性免疫应答,以治疗或紧急预防疾病的措施。

第一代传统疫苗包括灭活疫苗、减毒活疫苗和类毒素;第二代疫苗包括由微生物的天然成分及其产物制成的亚单位疫苗,和将能激发免疫应答的成分基因重组而产生的重组蛋白疫苗;第三代疫苗的代表为基因疫苗。主要的种类为:灭活疫苗、减毒活疫苗、类毒素、亚单位疫苗、结合疫苗、DNA疫苗、重组载体疫苗等。

免疫治疗

免疫治疗,即根据免疫学原理,利用物理、化学和生物学的手段人为增强或抑制机体免疫功能,达到治疗疾病的目的。免疫治疗已成为临床治疗疾病的重要手段之一。单克隆抗体在治疗肿瘤、移植排斥反应以及某些自身免疫病方面已取得突破性进展。多种细胞因子对治疗贫血、白细胞血小板减少症、病毒性肝炎等取得了良好的疗效。造血干细胞移植已成为治疗白血病等造血系统疾病不可替代的治疗手段。免疫抑制剂的成功应用极大地提高了器官移植的临床成功率。肿瘤免疫治疗已成为肿瘤最有前景的治疗方法,已取得许多重要的成果。

分子治疗指给机体输入分子制剂,以调节机体的免疫应答,例如使用抗体、细胞因子以及微生物制剂等。

细胞治疗指给机体输入细胞制剂,以激活或增强机体的特异性免疫应答,例如使用细胞新型冠状病毒疫苗、干细胞移植、过继免疫细胞治疗等。

生物应答调节剂(biological response modier,BRM):指具有促进免疫功能的制剂,通常对免疫功能正常者无影响,而对免疫功能异常,特别是免疫功能低下者有促进作用。BRM已广泛用于肿瘤、感染、自身免疫病、免疫缺陷病等的治疗。制剂包括治疗性疫苗、单克隆抗体、细胞因子、微生物及其产物、人工合成分子等。

免疫抑制剂:能抑制机体的免疫功能,常用于防止移植排斥反应的发生和自身免疫病的治疗。

其他

免疫学技术除了广泛应用于生命科学基础研究和临床应用外,还应用于法医学的痕迹鉴定、食品科学研究和食品安全质量管理、生物化学的血清成分鉴定、物种进化关系的研究、重金属污染检测等。

发展历史和相关人物

经验免疫学时期

人类对免疫的认识首先是从与传染病作斗争中开始的。人类观察到传染病患者在痊愈之后可以抵抗该种传染病再次侵袭,中国古代医学家将此现象称为“以毒攻毒”,由此开始尝试通过人工轻度感染某种传染病以获得对该种传染病的抵抗力。例如葛洪所著的《肘后备急方》(约公元303年)和孙思邈所著的《千金要方》(约公元648)对于防治狂犬病就有“取狂犬脑敷之,后不复发”的文字记载,可以说是中国古代医学家在国际上第一次进行了“预防接种”的实践。

天花曾是一种烈性传染病,死亡率极高,严重威胁人类的生存。据考证公元16世纪中国明朝隆庆间已有关于种痘的医书记载,将天花患者康复后的皮肤痂皮磨碎成粉,吹入未患病的儿童的鼻腔可预防天花,这种种痘的方法不仅在当时中国广泛应用,还传到俄罗斯朝鲜日本土耳其和英国等国家。早在1772年英国王室就开始允许在英国小孩中采用此法。据记载,天花流行时,种过的人群死亡率只有不接种人群的1/10到1/5,种人痘预防天花具有一定的危险性,但为日后牛痘的发现提供了宝贵的经验。

公元18世纪后叶,英国医生爱德华·詹纳(Edward Jenner)进行了接种“牛痘”预防天花的试验,取得了成功。1798年Jenner医生出版了相关专著提出了“vaccination(接种牛痘)”的概念,开创了人工主动免疫的先河。1980年世界卫生组织(WHO)宣布全球已经消灭了天花,这是免疫学对于人类健康的巨大贡献。

实验免疫学时期

免疫学发展的初期主要是抗感染免疫,病原菌的发现和新型冠状病毒疫苗的研制推动了免疫学的发展。19世纪70年代许多致病菌陆续被分离成功,德国细菌学家Robert Koch提出了病原菌致病的概念,并认识到将减毒的病原体给动物接种,可预防有毒的病原体感染所引起的疾病。法国微生物学家和化学家Louis Pasteur发现将炭疽杆菌制成人工减毒的活菌苗接种牲畜可预防炭疽病的发生,后Pasteur又制成了减毒狂犬疫苗。

1883年俄罗斯学者Elie Metchnikoff提出了细胞免疫的假说,即吞噬细胞理论。他推测,吞噬细胞是天然免疫中的重要部分。Metchnikoff的发现开创了固有免疫并为细胞免疫奠定了基础。

1890年,埃米尔·阿道夫·冯·贝林(Emil von Behring)和他的同事Kitasato Shibasaburo将白喉外毒素给动物免疫时发现了抗毒素。次年,他们用白喉抗毒素血清成功地救治了一名患白喉的儿童。白喉抗毒素的问世,挽救了成千上万患儿,开创免疫血清疗法即人工被动免疫的先河,也兴起了体液免疫的研究。1901年埃米尔·阿道夫·冯·贝林成为第一届诺贝尔生理学或医学奖得主。抗毒素发现后不久,其又建立了抗原抗体的概念,并陆续建立了体外测抗原或抗体的多种血清学技术。

1899年,比利时医生Jules Bordet发现在可解菌的新鲜免疫血清中,还存在一种热不稳定的物质,在抗体存在的条件下具有溶菌或溶细胞的作用,这种非特异性的物质称为补体(complement)。

20世纪初,奥地利公国著名医学家、生理学家卡尔 · 兰德斯坦纳(Karl Landsteiner)开启了抗体与半抗原关系的研究领域。此后,Landsteiner进一步发现人红细胞表面糖蛋白所连接糖链末端低聚糖结构的差异决定了ABO血型,并将此成果应用于临床,避免了不同血型输血引起的输血反应,极大地推动了临床医学的发展。兰德斯坦纳是血型血清学的奠基者,先后发现了ABO、MNP和Rh等血型系统。

1937年,Arne Tiselius和Elvin Kabat利用蛋白电泳的方法发现免疫血中γ球蛋白水平显著升高,并具有明显的抗体活性。据此,他们认为抗体就是γ球蛋白。事实上γ球蛋白组分中富含抗体,但α和β球蛋白中也有部分抗体。

1959年,英国生物化学家Rodney Porter和美国生物化学家Gerald Edelman各自对免疫球蛋白化学结构进行了研究,通过对免疫球蛋白分子重链和轻链氨基酸组成特点的研究,发现了可变区和恒定区,为以后抗体多样性形成机制的研究奠定了理论基础。

1957年澳大利亚免疫学家弗兰克·伯内特(MacFarlane Burnet)提出了克隆选择学说(clonal selection theory),此是免疫学发展史中最为重要的理论。该理论的提出,主要源于对天然免疫耐受和人工免疫耐受实验结果的分析和思考。1975年,伯内特的克隆选择学说中提出的一个细胞克隆产生一种特异性抗体的预见,被Georges Kohler和Cesar Milstein所创立的B淋巴细胞杂交技术和产生的单克隆抗体所证实,使单克隆抗体技术在生命科学和医学领域中引发了一场革命。

1974年,Niels Jerme提出了抗体分子上的独特型和抗独特型相识别而形成免疫网络(免疫网络学说)。

1957年,Bruce Glick发现切除鸡的富含淋巴细胞的腔上囊,导致抗体产生缺陷,遂将此类淋巴细胞称为腔上囊依赖的淋巴细胞,简称为B淋巴细胞或B细胞(B为腔上Bursa的首字母)。1961年,Jacques Miller采用新生期小鼠切除胸腺的模型,Robert Good在临床上观察一新生儿先天性胸腺缺陷,都发现了外周血和淋巴器官中淋巴细胞数量减少,免疫功能明显缺陷,并将依赖于胸腺发育的淋巴细胞称为T淋巴细胞或T细胞(T为胸腺thymus的首字母)。

20世纪70年代在肿瘤免疫研究中发现了一群预先不需抗体刺激,在无抗体存在条件下即可杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞,称为自然杀伤细胞(NK细胞)。1973年,美国学者Ralph Steinman发现了树突状细胞,随后的研究证实树突状细胞是功能最强的抗原提呈细胞,能够有效刺激初始T细胞。后提出了单核吞噬细胞系统(mono-phagocytic system,黏多糖贮积症),改变了以往的网状内皮细胞系统的概念。

科学免疫时期

1953年James Dewey Watson和Francis Grick揭示了遗传信息携带者脱氧核糖核酸的双螺旋结构,开创了生命科学的新纪元。分子生物学的迅速兴起,极大地推动了免疫学的发展,不仅大量的免疫分子的基因被克隆,新的免疫分子被表达,而且使得人们对免疫应答的研究深入到基因水平和分子水平,分子免疫学也应运而生,而且成为免疫学诸多分支中的核心。

1978年日本分子生物学家Susumu Tonegawa应用基因重排技术揭示出免疫球蛋白C区和V区基因在胚系的DNA中是分隔的,而V区包括了被分隔的数目众多的V基因、D基因和J基因片段。Tonegawa有关免疫球蛋白基因结构和重排的理论,对日后T细胞受体基因结构和重排的发现产生了重要影响。

在Ig基因结构和重排发现后不久,1984年Mark Davis和Chien Saito等成功克隆了T细胞受体(TCR)的基因、TCRβ链基因与免疫球蛋白重链基因,TCRα链基因与免疫球蛋白轻链基因的结构和重排有着惊人的相似,而且TCR的多样性数目可能比BCR还要多。TCR的发现为后续T细胞杂交瘤和T细胞克隆技术的产生奠定了基础。

20世纪30年代起,George Snell建立了套同类系小鼠品系,以此为模型发现了在同种移植排斥反应中起重要作用的基因区域,称为H-2,继而证实了H-2是由许多密切连锁基因组成的复合体,每个基因座上有多个等位基因存在,这些基因称为主要组织相容性复合体(MHC)。MHC是哺乳动物基因中基因组数量最多、结构最复杂的基因群。

20世纪50年代,法国科学家Jean Dausset在人体上发现了与H-2复合体相似的人类白细胞抗原(HLA)系统。以后陆续鉴定出多种人类HLA抗原。Baruj Benacerraf应用不同品系的动物研究发现,对某一特定抗原的免疫应答能力受到免疫应答基因(Ir基因)所控制,并证明了Ir基因位于小鼠H-2中I区。1974年,Peter Doherty和Rolf Zinkernagel揭示了细胞毒性T细胞在识别病毒感染细胞的病毒抗原时存在MHC限制性。这些工作为临床肾脏移植和骨髓移植的成功奠定了重要的理论基础。

20世纪80年代先后克隆出许多有重要生物学功能的细胞因子,它们在造血、细胞活化、生长和分化、免疫调节、炎症等许多重要生理和病理过程中发挥重要作用。到了90年代,由于人类基因组计划的突飞猛进以及生物信息学的应用,人们对新的细胞因子及其受体结构和功能的研究,达到了前所未有的高度,而且迅速被应用到临床医学中,成为免疫生物治疗的一项重要内容。

1989年,Charles Janeway提出了固有免疫的模式识别理论。1994年,Polly Matzinger以模式识别理论为基础进一步提出了“危险模式”理论。

进入21世纪之后,固有免疫受体介导的免疫细胞活化及其信号转导机制的研究是生物医学领域的一个前沿热点。2011年,美国科学家布鲁斯·博伊特勒(Bruce A. Beutler)和卢森堡科学家朱尔斯·霍夫曼(Jules A. Hoffmann)“发现了免疫激活的关键性原理”、加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼(Ralph M. Steinman)“发现树突状细胞及其在适应性免疫中的作用”而获得了诺贝尔生理学或医学奖。

发展趋势

发展情况

基础免疫学

随着分子生物学、生物信息学和各种组学、活体显微学技术等的不断发展,分子免疫学研究将日趋深入,人们对免疫系统内容及其免疫应答机制的认识将更加全面。更多新的免疫分子将被克隆:新的CD分子、细胞因子及其受体,模式识别受体及其内信号传导分子的结构与功能将得到更深入闸明;免疫分子相互作用的调控网络将有更全面认识;免疫细胞群体和亚型谱系发育发展过程中转录因子、生长因子的调控机制,以及免疫细胞亚型的表面标志与功能均将得到深刻诠释;能量代谢、表观遗传等对免疫细胞功能的影响将有更深入理解。

临床免疫学

随着免疫学和临床医学的深入发展,人们逐渐认识到几乎所有疾病的发生发展与转归都与免疫学密不可分,都有免疫因素的参与。因此,免疫与临床的关系将日趋密切。免疫在超敏反应性疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、感染性疾病、肿瘤、生殖系统疾病、神经系统疾病等各类疾病诊断、预防与治疗中的作用将日益突出。新的免疫学诊断技术与方法将不断出现;新型疫苗如DNA 疫苗、重组疫苗、亚单位疫苗将不断研制,非传染性疫苗将有突破性发展;单克隆抗体、细胞因子、免疫细胞等各种免疫治疗方法将不断完善,在疾病治疗中的作用将日趋重要。

参考资料

学科代码在线预览|GB/T 13745-2009.国家标准全文公开系统.2023-11-23

All Nobel Prizes.Nobel Prize.2023-12-08

Emil von Behring.Nobel Prize.2023-12-08

Sir Frank Macfarlane Burnet.Nobel Prize.2023-12-08