骨髓移植（Bone Marrow Transplantation，BMT）是指将异体或自体的骨髓植入到受者体内，使其造血功能及免疫功能重建，从而达到治疗某些血液系统和非血液系统疾病的目的，是造血干细胞移植的一种，常应用于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤及再生不良性贫血等疾病的治疗。
1891年，Brown Sequard通过给白血病病人口服骨髓液治疗贫血。1939年，Rasjek报告直接将新鲜骨髓液注入淋巴白血病及恶性贫血病人的骨髓腔中。1956年，美国医生唐纳尔·托马斯成功实施首例骨髓移植，给一位白血病患者植入了来自患者同卵双胞胎的健康骨髓。20世纪70年代以后，由于人类白细胞抗原（HLA）的发现及血液制品、抗生素等支持疗法的发展，BMT治疗白血病的疗效有了很大的发展。根据所移植的骨髓来源可将BMT分为同种BMT及异种BMT，同种BMT分为同基因BMT、异基因BMT、自体BMT。
骨髓移植的适应证包括具有高危预后因素的恶性血液系统肿瘤、非恶性疾病以及其他疾病；决定是否移植，需要综合考虑病人年龄、疾病性质、疾病状态等。骨髓移植的技术要点包括骨髓移植供体选择、病人状态的评估及移植方式的选择，首先要评估供体对移植后受体GVHD和植入失败风险的影响，主要考虑是否为亲缘供体、HLA配型、供体年龄和性别。手术操作包括移植预处理、造血干细胞回输等。移植前后注意预防感染及并发症，可能出现的并发症有移植物抗宿主病、心脏毒性、肝脏毒性等
分类
根据所移植的骨髓来源可将BMT分为同种BMT及异种BMT，后者无临床意义。同种BMT分为：①同基因BMT（syn-BMT）；②异基因BMT（allo-BMT）；③自体BMT（auto-BMT）。
syn-BMT在人类仅有同卵孪生同胞之间的移植。allo-BMT的骨髓供者为非同卵孪生的其他人，以前多为同胞供者，近年非血缘关系供者逐渐增多。auto-BMT是将能重建正常造血的自体骨髓冷冻保存，待该患者接受超大剂量化疗及（或）放射治疗后再回输此骨髓，以重建自身造血。
auto-BMT可产生移植物抗白血病作用，长期无病存活或根治机会较多，但宿主排斥移植物及移植物抗宿主病又增加了移植风险。allo-BMT花费大、并发症多、风险高，但复发率相对低。相对而言，auto-BMT安全性大些，但较易复发。因此，应根据适应证和各类移植的特点选择移植类型。
同基因BMT（Syn-BMT）又称同系BMT，在人类，仅限于同卵孪生子间的移植。因此，供者有限，进行这类移植的数量极少。由于同基因BMT供受者之间不存在免疫学方面的障碍，因而无需免疫抑制的处理。由于无排斥等并发症，因而移植的风险相对小，对重型再生不良性贫血（SAA）患者宜首选；对于急、慢性白血病亦主张首选；但遗传性疾病，如免疫缺陷病等不适合此类移植。
SAA的syn-BMT无需预处理或仅加用少量药物进行免疫抑制即可，国外文献报道Syn-BMT治疗SAA26例，16例完全治愈，7例加用免疫抑制剂后再移植，造血功能恢复。国外资料对CR1的急性白血病或慢性期的化学标记语言，syn-BMT后的无病生存率可达50%左右，移植相关病死率仅5%，但复发率稍高于allo-BMT。一般认为同基因BMT所需骨髓有核细胞数应达（0.5~1.0）x108/kg。
适应证
具有高危预后因素的恶性血液系统肿瘤
①难治或复发急性髓系白血病或急性淋巴性白血病；
②初治急性白血病，但有明确的不良预后因素；
③中危及中危以上的骨髓增生异常综合征，低危的骨髓增生异常综合征但有良好的移植条件及强烈的移植意愿的病人；
④骨髓增生性疾病有移植条件和移植意愿的病人；
⑤高危的非霍奇金淋巴瘤，如急性NK细胞白血病或结外NK/T淋巴细胞淋巴瘤，复发难治的非霍奇金淋巴瘤有移植条件和移植意愿的病人；
⑥慢性粒细胞白血病加速期或急变期，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的慢性粒细胞白血病病人。
非恶性疾病
①骨髓衰竭性疾病，如重型再生不良性贫血或输血依赖的非重型再生障碍性贫血有移植条件和移植意愿的病人、先天性再生障碍性贫血有移植条件和移植意愿的病人；
②遗传性溶血性贫血，如地中海贫血、镰状细胞贫血症等，或获得性溶血性贫血如阵发性夜间血红素尿症等有移植条件和移植意愿的病人。
其他疾病
其他疾病包括遗传性代谢性疾病、重症联合免疫缺陷症、噬血细胞综合征、严重自身免疫病、难治性特发性血小板减少性紫癜（ITP）、难治性自体免疫性疾病溶血性贫血（AIHA）、遗传性血小板异常等。
禁忌证
随着骨髓移植技术的不断进步，骨髓移植的禁忌证不断被打破。曾经老年病人不宜行骨髓移植，但年龄不是绝对禁忌。由于年龄影响骨髓移植的效果，增加受者移植后并发症发生率和移植相关死亡率，因此，决定是否移植，需要综合考虑病人年龄、疾病性质、疾病状态、体能状态、器官功能及病人的治疗意愿和经济状况。
技术要点
骨髓移植供体选择
进行造血干细胞移植供体选择时，首先要评估供体对移植后受体GVHD（移植物抗宿主病）和植入失败风险的影响，主要考虑是否为亲缘供体、HLA配型、供体年龄和性别。其次要考虑经供体传播给受体的疾病，还要考虑供体的心理状态和健康状态。
选择造血干细胞移植供体首先根据HLA配型结果，亲缘全相合移植后并发症明显低于无关供体和位点不合的移植。亲缘全相合供体是移植的首要选择。年龄小于30岁的供体移植后并发症明显减少，女供男的移植并发症较多。遗憾的是临床上供体选择的范围很窄，HLA全相合的供体常缺乏，位点不合的移植供体是医生不得已的选择。
HLA不相合的骨髓移植（BMT）存在两大难题，即HVGR（宿主抗移植物反应）及GVHD（移植物抗宿主病）。其中HVGR最为突出。HLA不相合的程度与移植失败率显著相关。单倍体相合的BMT，GVHD发生率也较高。Beatey等在105例白血病病人HLA不完全相合的BMT研究后指出，白血病缓解期接受BMT；当HLA一个位点不相合，对生存率并无太大影响。Anasetti等报道三个位点不相合者移植失败率为5%。Anasetti等又发现B+D位点不相合的移植失敗率最高（28%）。有学者证明HLA不相合组行BMT，Ⅱ~Ⅳ度GVHD发生率高于相合组。Ⅰ类与Ⅱ类抗原不相合，GVHD的严重程度差别不大。选择HLA一致的供者，是异基因移植成功的关键之一。
亲缘HLA相合和半相合供体选择
1.同胞HLA配型基因水平全相合的确定
（1）同胞HLA配型基因水平全相合：经家系调查（至少包括父母及全部同胞兄弟姐妹的HLA配型结果）确定，供体和受体来自同一个家庭，遗传同一双亲的同样的HLA单体。
（2）供体和受体至少需要经脱氧核糖核酸检测证实HLA-A、HLA-B、HLA-C表型相合和高分辨检测HLA-DRB1和HLA-DQB1亚型相合。
2.同胞表型全相合的定义
当同胞供体和受体的HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1和HLA-DQB1相合，但缺乏家系调查结果或其他证据的证明：同胞供体和受体确系遗传了来自同一对父母的同样的HLA单体，推测这类供受体是HLA基因水平相合，但是不能被最终确认。
3.在直系亲属或旁系亲属中HLA半相合（HLA单体相合）的定义
（1）病人和供体经家系调查分析确认共有一条HLA单体（HLA半相合），并排除其他情况。
（2）HLA半相合移植供体配型最低要求是HLA-A、HLA-B、HLA-C表型配型及HLA-DRB1和HLA-DQB1高分辨。
（3）病人与供体在配型不相合的HLA单体上的抗原/亚型也可能有表型相合，或者可以有一个或多个位点不合，具体定义如下。
①无抗原位点不相合：病人与供体在不相合的HLA单体上的HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1和HLA-DQB1抗原/亚型表型相合。在单倍体相合的供体和受体对，仅有HLA-C或HLA-DQ抗原或亚型不相合应视为一个抗原不相合。
②一个抗原不相合：病人和供体在不相合的HLA单体上有一个HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1或HLA-DQB1抗原/亚型不相合。HLA-C和（或）HLA-DQ不相合在有HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1不相合情况下不再计为第二或第三个抗原不相合，即不视为供受者对有两个或三个抗原不相合。
③两个或三个抗原不相合：在病人或供体不相合的HLA单体上有两个或三个HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1抗原/亚型不相合。HLA-C和HLA-DQ不包括在这两个或三个抗原不相合的定义内。原因在于HLA-C或HLA-DQ多位点不相合的精确意义尚不明了。
非血缘供体的选择标准
1.HLA表型相合
（1）相合的最低要求：在非血缘HLA相合移植中最低要求是HLA-A和HLA-B表型相合及HLA-DRB1亚型高分辨检测相合。
（2）相合的进一步要求：可选供体多于一个，作为进一步选择条件。供体选择的增选标准应当是在确定HLA-A、HLA-B、HLA-C相合之后尽可能选择HLA-DQ亚型相合的供体。
2.一个位点次要不相合的定义
（1）Ⅰ类抗原（HLA-A和HLA-B）：HLA-A或HLA-B位点次要不相合发生在HLA-A或HLA-B的抗原或亚型之间，这些抗原或亚型属于同一个交叉反应组，其他位点的亚型水平均相合。
（2）Ⅱ类抗原（HLA-DR）：HLA-DR次要不相合发生在HLA-DRB1亚型之间，经低分辨配型技术鉴定，这些亚型属于同一个DR组。
3.一个位点主要不相合的定义
（1）Ⅰ类抗原（HLA-A和HLA-B）：HLA-A或HLA-B位点主要不相合发生在任何一对不属于同一个抗原交叉反应组的抗原/亚型之间，在有一个位点的主要不相合时，要求其他位点亚型水平均应相合。
（2）Ⅱ类抗原（HLA-DR）：HLA-DR主要不相合发生在HLA-DRB1抗原或亚型之间，经低分辨配型技术鉴定，这些亚型不属于同一个DR组。
4.HLA纯合子 为了定量表示HLA不相合程度，在给定的位点上，病人和（或）供体表现为位点纯合状态将视为同一抗原的单一表达。不相合的位点被记录如下。
（1）A1，A1 vs A1，A1=HLA-A位点相合。
（2）A1，A1 vs A1，A3=一个HLA-A位点次要相合（A1、A3属于同一交叉反应组）。
（3）A1，A1 vs A3，A3=一个HLA-A位点次要相合。
选择供体除考虑HLA配型外，还可参考DSA检测，DSA是抗供者特异性抗体，尤其是抗人类白细胞抗原（HLA）抗体。HLA是影响造血干细胞移植物植入、造血重建时间和受者存活的重要因素之一，特别是抗供者特异性HLA抗体（DSHA）与供受者HLA错配后异基因造血干细胞移植失败密切相关，导致病人生存率显著下降。
移植供体需要常规检测HIV、HBV、HCV。活动性肝炎病人和HIV感染的病人显然不宜作为供体，乙肝表面抗体阳性而表面抗原阴性的供体对乙肝表面抗原阳性的受体而言有一定的抗病毒作用，可部分减少移植受体乙型肝炎病毒的活动。而乙肝表面抗原阳性者不宜作为移植供体，其作为供体可传播乙肝病毒至受体。近期感染巨细胞病毒的供体可将病毒传染给CMV阴性的受体，CMV隐性感染率在中国很高，绝大多数移植受体均有CMV感染，移植后CMV感染的发生主要由于受体有CMV潜在感染。其他可能通过供体干细胞输注传播的疾病包括弓虫症、疟疾、鼠疫、利什曼原虫病、淋病、梅毒等。供体有EB病毒、腺病毒科及呼吸道合胞病毒感染的暂时不宜作为供体。患自身免疫病和遗传性疾病者不宜作为供体。
病人状态的评估及移植方式的选择
异基因移植没有绝对禁忌证，病人是否移植根据疾病种类、病人状态、移植方式和移植中心经验选择，随着移植技术的进步，移植适应证范围在扩大。
病人状态的评估是决定是否进行移植的重要因素。移植病人一般状态评分在80~100分（卡氏评分法），没有严重活动性感染，没有严重器官并发症，疾病缓解或稳定。
异基因移植的方式根据疾病状态、病人状态、供体来源而选择。根据供体来源可将移植分为同胞全相合移植、无关供体全相合移植、单倍体移植、位点不合的无关供体移植、脐带血移植等。由于单倍体移植技术的发展，采用位点不合的无关供体移植越来越少。脐带血移植主要用于儿童或体重轻的成人。移植方式的选择因移植中心的经验而各有侧重。有同胞全相合供体者首选同胞供体。无同胞全相合供体者，如果疾病进展快，易复发，可选择单倍体移植。
异基因移植根据预处理方式分为清髓性移植和非清髓性移植。非清髓性移植多用于肿瘤复发率低、疾病进展慢的老年病人。
预处理及回输
移植预处理
预处理是造血干细胞移植的前提，预处理的目的为根除原发疾病、利于供体植入。成功的预处理不仅要达到这两个目的，而且要毒副作用低，减少预处理相关的死亡。
常用预处理方案及预处理相关毒性分级如下：
根据预处理强度，将常用预处理方案分为清髓性预处理和非清髓性预处理。传统的预处理为清髓性预处理。鉴于清髓性预处理毒性大，耐受性差，特别对年龄比较大的移植病人，移植相关的死亡率高，近年来提出非清髓性预处理，在加强免疫抑制、保证供体干细胞成功植入的前提下，降低预处理强度，虽没有达到清髓的目的，但能减少预处理毒性。清髓性预处理分为含全身照射（TBI）的预处理及不含TBI的预处理。经过多年医学实践，BU/CY预处理是成功的、为多数移植中心采用的预处理方案。经典的BU/CY方案是马利兰（BU）16mg/kg加环磷酰胺（CY）120~200mg/kg，其他部分方案在BU/CY基础上进行了改良。对于无关供体移植，在BU/CY基础上，加用ATG6~15mg/kg。病人口服马利兰，不仅消化道反应重，血药浓度不稳定，并且存在胃肠道的首过效应，不仅无法保证有效清髓作用和确保造血干细胞的成功植入，而且肝静脉窦闭塞症发生率高。近年来采用静脉应用马利兰，能有效减少口服剂型的副作用，在保证药物的有效浓度、保证清髓处理和干细胞植入、减少肝静脉窦闭塞症方面均优于口服马利兰，已经有替代口服马利兰的趋势。含全身照射（TBI）的预处理方案（TBI加CY），TBI剂量一般为1200 cGy，1次或分3次照射，主要肺部屏蔽。含TBI的预处理方案适合于急性淋巴性白血病和淋巴瘤或白血病中枢浸润的病人，比TBI更好的方案包括全骨髓照射（TMI）、全骨髓和淋巴照射（TMLI），可减少对正常组织的损害。自体移植的方案变化大，以BEAM方案使用较多。单倍体移植预处理的北京方案已受到国际认可，具体如下：阿糖胞苷4g/（m2⋅d），移植前9~10天；白舒非3.2mg/（千克d），移植前8~9天；CY 1.8g/（平方米d），移植前4~5天；甲基环己亚硝脲250mg/m²，移植前3天；兔ATG，2.5mg/（kg·d），移植前2~5天。
再生不良性贫血的预处理方案不同于白血病，经典的预处理是CY 50mg/（kg·d）连续4天合并或不合并ATG，或者CY60mg/（kg·d）连续2天合并TBI或全淋巴照射。由于该方案毒性较大，部分移植中心降低CY剂量，加用氟达拉滨，常用的含氟达拉滨方案：氟达拉滨30mg/（千克d），5天，CY 50mg/（kg·d），2天，ATG。自身免疫病自体移植预处理方案以CY+ATG为主。
预处理相关毒性分级标准如下：
按WHO有关癌症治疗的毒副作用评估标准，根据预处理对特殊脏器的影响，对预处理相关毒性进行分级。
（1）Ⅰ级：轻微异常症状，无须治疗可以逆转。
（2）Ⅱ级：中等严重程度的异常症状，伴有器官功能损害客观指标，需要医学处理。
（3）Ⅲ级：毒副作用为危及生命的主要临床征象。需要强有力的支持治疗和护理，如肾衰竭时血液透析治疗或呼吸衰竭时人工呼吸机维持通气。
（4）Ⅳ级：致死性、不可逆毒性、预处理毒副作用，可能导致脏器功能损害，甚至病人死亡。
在移植第1、7、14、28及100天，可以分别确定预处理相关毒性分级。移植后100天内病人存活的可能性不仅取决于预处理毒性的严重性，还取决于多脏器的复合毒副作用。
造血干细胞回输
造血干细胞的输注时间应与末次化疗后间隔36小时，采集的造血干细胞应尽快输入。输注前鉴定供体和受体ABO血型和Rh血型，血型不合的供体和受体还需检查血型抗体滴度并做相应处理。
造血干细胞的输注量以单个核细胞数或CD34⁺细胞数为依据，输注量因移植方式不同有差异并要结合具体情况，一般单个核细胞数以（4~8）×10⁸/kg为宜，过低影响植入，过高可能增加GVHD，不过CD34⁺细胞应超过2×10⁶/kg。脐带血移植病人单个核细胞数不能低于2×10⁷/kg，否则影响植入。
细胞输注开始宜慢，开始以0.5ml/（千克h）速度输注，15分钟后根据耐受情况增加输注速度。在输注前、输入后15分钟及每小时均需检查生命体征。
输注的不良反应如下：
（1）输注量多：主要发生在骨髓移植过程中，注意液体负荷过多导致心力衰竭发生，必要时利尿。
（2）变态反应和过敏反应：可能出现寒战、发热和皮疹，采用激素和抗过敏治疗处理。
（3）肺静脉微栓塞：病人出现胸痛、呼吸困难和咳嗽，主要由脂肪和粒子引起。在骨髓输注中，避免输入脂肪颗粒，减慢输注速度，吸氧和加用激素。
（4）抗凝过度：骨髓造血干细胞采集中使用肝素，输注骨髓时要采用等量的鱼精蛋白中和。
（5）输血反应：对于移植供受体血型不合的造血干细胞输注，重要的是在输注前根据不同情况做相应处理。
术后处理
感染预防
1.全环境保护（total environmental protection，TEP）
口服不吸收抗生素，给予无菌饮食，注意皮肤清洁消毒和眼、鼻、耳、口腔、脐、阴道等部位的消毒，住空气层流病房等。尽量减少病人体内致病菌的负荷，使移植病人的感染率降到最低程度，为减少肠道菌负荷，要清洁腊肠。
2.造血干细胞移植前预防感染的措施
为了减少细菌、霉菌、病毒、原虫感染，除了TEP外，尚应予以预防感染的处理，包括清除感染病灶及体内存在的病原体。
（1）细菌感染的预防：预防性应用抗生素多在插管以后开始，因导管感染的发生率在10%左右，肠道不吸收的抗生素应用很重要。在有导管存在时，有效的全身性应用革兰阳性菌敏感的抗生素较为重要，有明确的感染病灶，亦可用敏感的抗生素进行短暂的大剂量冲击疗法。
（2）抗霉菌药物预防性应用：在移植过程中，易有两种霉菌感染发生，分别为念珠菌病及曲霉菌。制霉菌素或氟康唑对预防白色念珠菌感染是有效的，也可考虑应用其他唑类药物或棘白菌素药物预防。
（3）抗病毒药物预防性应用：移植过程中最常见的病毒感染为单纯疱疹病毒（HSV）、带状疱疹病毒（VZV）及巨细胞病毒（CMV）感染，临床可采用阿昔洛韦进行预防性清除治疗。
（4）卡氏肺孢菌预防性治疗：可用复方新诺明或其他磺胺类药物预防性治疗。
（5）抗结核药物预防性治疗：由于移植后病人免疫功能低下，化疗、放疗及激素的使用可使不活动的结核病复燃。对有结核病史又未经足够治疗者，在造血干细胞移植的同时，行抗结核药物预防性治疗。
移植物抗宿主病预防
1.尽可能选择HLA配型相合的供体
HLA差异是移植物抗宿主病（GVHD）发生的关键因素。对CMV血清学阴性的BMT受体，同样CMV血清学阴性的供体不仅可减少CMV感染的风险，也降低GVHD发生的风险。清洁肠道、降低肠道感染率可降低单用CY预处理的再生不良性贫血病人急性GVHD发生的风险和提高其生存率。用氟康唑预防可减低肠道GVHD发生的风险。在动物实验中，表皮生长因子可预防表皮损伤，降低LPS和TNF水平，降低GVHD发生的风险。IL-11保护胃肠道细胞，减少菌血症，有利于降低GVHD发生的风险。
2.联合使用免疫抑制剂预防
对HLA相合的亲缘供体移植，多采用环孢素或普乐可复加短程MTX预防。对于无关供体移植和位点不合的移植，可在此基础上加用ATG或加用CD25单抗。静脉用免疫球蛋白对抑制超急性GVHD和降低死亡率有一定效果。去T淋巴细胞移植可降低GVHD发生的风险，但影响干细胞植入和使复发率增加。
并发症及处理
对各脏器并发症的防治
心脏毒性
接受CY预处理的病人心脏毒性发生率占5%~10%。心脏毒性表现为数周内心电图低电压、进行性心功能衰竭或心包炎（有或不伴有心包填塞）。心电图改变，如S-T波改变，室上性心律失常，少数可发生内膜下心肌缺血或心肌梗死，严重者可有出血性心肌坏死。CY剂量是发生心脏毒性的关键因素，接受剂量小于1.55g/（m²·d）的病人心脏毒性发生率为3%，死亡率为0，而接受剂量超过1.55g/（m²·d）的病人心脏毒性发生率为25%，死亡率为12%。预处理前心功能不全对预处理毒性的影响仍未得到证实，一些移植中心认为移植前静止心脏放射核素射血量小于50%的病人不宜进行移植。移植前静止心脏放射核素射血量小于50%的病人心脏毒性发生率为20%，而移植前静止心脏放射核素射血量大于50%的病人心脏毒性发生率为4%。动物实验证明美司那可防治CY心脏毒性，但临床上尚未得到证实。
肝脏毒性及SOS
预处理可以导致肝功能损害，但最严重的预处理肝脏毒性表现为肝静脉窦闭塞综合征（SOS）。SOS早期被称为肝静脉闭塞综合征（VOD），名称的改变是基于对疾病病理认识的深入。SOS指肝窦非血栓性阻塞，肝窦损害是SOS发生的主要因素，肝窦内皮细胞损伤，肝窦内皮屏障破坏，损伤的肝窦内皮细胞、Kupffer细胞、星状细胞阻塞肝窦，使肝窦血流减慢或停止，同时也有肝细胞坏死。在SOS中肝循环的破坏是病因而不是肝实质性病变的结果，尸检结果表明肝静脉不是SOS的根本原因，45%的轻中度SOS和25%的重度SOS没有肝静脉闭塞。
据报道移植后的SOS发生率在50%以下，SOS是否发生主要取决于预处理是否规范合理。非清髓性预处理如氟达拉滨加小剂量TBI无SOS报道，而TBI剂量超过13.2Gy的CY/TBI预处理中SOS发生率接近50%。近年来SOS发生率和严重程度下降的原因在于：预处理强度降低；严重SOS的主要危险因素慢性活动性肝炎移植减少；在移植中不再使用增加SOS的药物如炔诺酮。影响SOS的因素有CY、BU、TBI。CY增加SOS的原因在于CY代谢产物丙烯醛和羟乙基磷酰胺氮芥。CY的代谢有很大的个体差异，根据CY代谢确定CY剂量是降低SOS发生率的一种策略。BU是导致SOS的另一种预处理药物，BU不仅降低肝细胞、肝窦内皮细胞内谷胱甘肽水平及诱导氧化应激，而且BU可改变CY的代谢。在BU之前给予CY可降低SOS发生率，采用静脉用BU代替口服BU也可明显降低SOS发生率。降低TBI剂量是降低SOS发生率的方法，但分次TBI是否降低SOS发生率尚无定论。
（1）SOS的预防：对于有SOS高危因素的病人改变预处理方案是降低SOS发生率的主要手段，如采用非清髓性预处理，改静脉用马利兰，CY用量减少10%~20%，CY之后再用BU。除改变预处理计划外，肝素或低分子量肝素、前列腺素e1、去纤核苷酸、熊去氧胆酸预防有一定作用。
（2）SOS治疗：移植后2周内出现SOS多伴有多器官受累和衰竭，死亡率极高，但尚无满意、有效的治疗方案。可能有效的方法包括抗凝治疗、应用去纤核苷酸。组织纤溶酶原激活物，总量60mg在2~4天中分次给药；肝素150U/（千克d），连续用10天，对1/3中重度SOS有效，但伴随出血等严重并发症。去纤核苷酸20~60mg/（kg·d），连续14天对35%~60%中重度SOS有效。其他治疗包括N-乙酰半胱氨酸50~150mg/（kg·d）、前列腺素e1、泼尼松、维生素e和谷氨酰胺治疗。经颈静脉肝内门体分流术可能是最后的选择。
膀胱毒性
CY的膀胱毒性表现为出血性膀胱炎，分为4级：1级——镜下血尿；2级——肉眼血尿；3级——明显肉眼血尿伴有血块；4级——严重肉眼血尿出现梗阻性肾病。CY是导致出血性膀胱炎的主要原因，合并使用马利兰，出血性膀胱炎可能更严重，CY输注结束就可发生，移植后3个月发生的病例也有报道。预防方法主要为强化利尿，碱化，使用美司那。严重出血性膀胱炎的治疗包括纠正血小板减少、水化碱化，前列腺素E、雌激素治疗。严重者需要外科治疗。
肾脏毒性
预处理药物包括顺铂、卡铂、异环磷酰胺或者TBI均可导致肾功能损害，但移植中其他药物如环孢素、两性霉素和氨基糖苷类抗生素同样可导致肾功能损害。肿瘤细胞溶解和低血容量导致肾功能损害的可能性也存在。但严重肾功能损害的发生率较低，且多伴有肝功能损害，无肝脏毒性的病人仅11%出现肾功能不全，轻度和中度肝损害的病人有38%出现肾功能损害，而严重肝脏毒性的病人同时出现肾功能损害。所以发生肾衰竭的病人均有肝脏损害，发生肾衰竭的高危因素包括高胆红素血症、明显的水钠潴留、两性霉素的使用和移植前肌酸酐水平偏高。多数药物性肾功能损害是可逆的，限制液体、维持水盐平衡、停用肾脏损伤药物后肾功能可以恢复，但严重肝肾功能损害易导致多器官衰竭，预后极差。
其他毒性
口腔炎是大剂量放化疗的常见合并症，发生率达90%。应用TBI和大剂量马利兰后严重口腔黏膜炎发生率高，从而增加其他合并症的发生，导致更高的感染率、更多的肠外营养需求和麻醉镇痛剂的使用。局部防治措施包括联合使用漱口液、抗酸剂、纤维素薄膜形成剂、利多卡因等。静脉和（或）局部使用上皮细胞生长因子对预处理后口腔黏膜炎有肯定的预防和治疗作用。对于接受大剂量马利兰预处理的病人，采用冰片冷疗法可以降低其口腔黏膜炎的发生率和严重程度。接受TBI的病人易出现皮肤红斑及色素沉着，阿糖胞苷、噻替哌、卡莫司汀、马利兰、VP16等引起的皮肤损害多表现为红斑和皮疹。
GVHD的防治
急性GVHD的临床表现和诊断
GVHD所累及的靶器官主要为皮肤、肠道和肝脏。皮肤损伤最常和最早发生。GVHD通常发生在BMT后的2~5周，发生在10天以内的为超急性GVHD，病情凶险，提示预后不佳。皮肤病变主要表现为斑丘疹，首先出现在手掌、足掌、耳后、面部和颈部，亦可发生于躯干和四肢。严重者皮肤出现广泛大疱性表皮松解症坏死。一旦怀疑GVHD应尽早进行皮肤活检。
肠道GVHD常在皮肤GVHD出现后一周甚至数周内发生腹泻，水样便严重者呈血水样便，且有肠黏膜上皮脱落。严重者可发生痉挛性腹痛甚至发生肠梗阻。肠镜检查和肠黏膜活检对确定诊断有重要帮助。
肝脏GVHD常出现在BMT后40天左右。主要表现为肝功能异常，包括胆红素、GPT、AKP增高等，但需与肝静脉闭塞病鉴别。后者发生于BMT30天以内，早于肝脏GVHD，主要表现为肝大、体重增加、腹水和右上腹痛等。其发生率仅约6%，而死亡率可高达50%。诊断主要依据肝穿刺活检。
急性GVHD的治疗
急性GVHD的治疗要求尽早诊断、尽早用药。治疗延迟或治疗不足导致GVHD进展为难以控制的GVHD。激素类药物是治疗急性GVHD的标准首选药物，主要的作用原理是破坏淋巴细胞及抑制炎症反应。但不同的移植中心专家对于激素初始用量有不同的看法，特别是在急性GVHD的早期的使用观点不同。一般认为，Ⅱ~Ⅳ度急性GVHD的初次给药剂量为甲强龙2mg/（千克d）或同等剂量的其他激素。有观点认为单用激素治疗缓解率大约仅50%，提高激素剂量并不能提高缓解率。对于Ⅰ~Ⅱ度急性GVHD，激素用量低者相对更安全。能坚持用药1~2周且有效者，可以逐渐减量，每周减药量不得超过总药量的10%以上。激素使用3天后病情仍有进展或者用药5~7天后症状没有好转的病人应该及时加以其他治疗手段。其他治疗手段如下。
（1）单克隆抗体：包括CD25单抗如舒莱（basiliximab）和赛尼哌（daclizumab），CD52单抗如阿仑单抗（alemtuzumab）、TNF-α抗体（infliximab）。对激素治疗无效的病人，小样本研究显示daclizumab对肝脏和肠道的急性GVHD的有效率为50%。采用alemtuzumab治疗激素耐药的Ⅳ度胃肠道GVHD，60%的病人有治疗反应。infliximab用于急性GVHD的治疗效果不明确。有报道daclizumab和infliximab联合使用可提高激素耐药的GVHD的治疗效果。
（2）抗胸腺细胞球蛋白：治疗对激素耐药的急性GVHD病人可考虑采用抗胸腺细胞球蛋白。应用抗胸腺细胞球蛋白后，急性GVHD的缓解率为30%~45%，但最终死亡率没有明显下降。大多数病人因为感染、EB病毒相关的淋巴组织增生及严重免疫抑制导致的疾病而死亡。
（3）大环内酯类免疫抑制剂：包括他克莫司（tacrolimus）和西罗莫司（sirolimus），属于大环内酯类免疫抑制剂，比环孢素有更强的免疫抑制作用。对急性GVHD有一定的治疗作用，但多用于GVHD的预防。
（4）霉酚酸酯（MMF）：主要通过抑制鸟苷三磷酸嘌呤的合成而抑制T淋巴细胞增殖，作为GVHD的二线治疗的常用药物，也可用于GVHD的预防。
（5）喷司他丁（pentostatin）：拟嘌呤类的抗肿瘤药，是一种Ada（ADA）的强抑制剂，抑制淋巴细胞增殖，可用于治疗对激素耐药的急性GVHD病人。
（6）芦可替尼（ruxolitinib）：作为JAK1/2抑制剂，近年来有用于治疗GVHD的报道，特别在治疗慢性GHVD方面有一定效果。
（7）伊马替尼（imatinib）：作为BCR/ABL抑制剂，对于激素治疗无效的慢性GVHD有一定效果。
（8）细胞治疗：间充质干细胞或FoxP3+CD4+CD25+调节性T淋巴细胞输注。
间充质干细胞是一种多能干细胞，具有免疫调节作用，可抑制T淋巴细胞增殖。输注供体或第三方间充质干细胞可提高急性GVHD病人GVHD的缓解率。早期输注间充质干细胞可降低GVHD的发生率。FoxP3+CD4+CD25+调节性T淋巴细胞可抑制T淋巴细胞反应，降低GVHD发生率。
发展历史
1891年，Brown Sequard通过给白血病病人口服骨髓液治疗贫血。1939年Rasjek报告直接将新鲜骨髓液注入淋巴白血病及恶性贫血病人的骨髓腔中。同年Osgood等将新鲜骨髓注入静脉中治疗再生不良性贫血。
1945年前后，由于核武器的应用，使实验性骨髓移植研究工作进展很快。常用作研究用的动物包括小鼠、狗、猴子等。1949年Jacobson等报告小鼠经致死剂量照射后，可以由于输入骨髓细胞或遮盖脾脏而使动物存活。1951年Lorenz等证明致死照射后，输入同基因骨髓可延长小鼠及誉品香豚的生存期。中国于1959年起也进行了多批狗的试验，经694威廉·伦琴（R）射线照射的狗给予同种或自体骨髓移植可以有效地延长实验动物的死亡时间。
1956年，美国医生唐纳尔·托马斯成功实施首例骨髓移植，给一位白血病患者植入了来自患者同卵双胞胎的健康骨髓。植入后的骨髓生成了健康的白细胞和免疫细胞，缓解了患者的病情。1958年，Mathe等首先给5例受意外照射3Gy以上的病人进行了BMT治疗。1963年，Mathe首先报道了一例难治性急性淋巴性白血病病人进行同种异基因BMT（用了6个病人亲属的骨髓），患者存活了20个月，有移植物抗宿主病，最后病人死于疱疹性脑炎，尸检无白血病征象。此为早期的真正应用于人的BMT。由于各种原因，此时期的BMT尚处于试验阶段，其疗效尚不肯定。1967年，Thomas等对美国匹兹堡附近核事故的一例病人进行了同基因BMT。
20世纪70年代以后，由于人类白细胞抗原（HLA）的发现及血液制品、抗生素等支持疗法的发展，BMT治疗白血病的疗效有了很大的发展。1977年，Thomas等报告了100例经化疗失败的晚期急性白血病病人，其中急性粒细胞性白血病（AML）54例，急性淋巴性白血病（ALL）46例。经10Gy的全身照射及环磷酰胺2天的预处理（每天60mg/kg）后，作HLA相配的异基因BMT治疗。有13例病人不需作维持化疗而存活1~4.5年。由此以后，骨髓移植在全世界范围内得以广泛开展。
截至1992年6月，中国共有13个单位共作异基因BMT150例左右。中国ABMT工作开展较多较早，约在80年代初即有多例ABMT，现有约20个组在作ABMT，主要治疗病人为淋巴瘤。
参考资料
常铮讲科普 | 骨髓移植真的像听起来一样吓人吗？.上海长征医院.2025-04-22
关于异基因造血干细胞移植的疑问？.北京大学国际医院血液科.2025-04-22