《foldit》是一款由华盛顿大学计算机科学和工程学系以及生物化学系联合开发的实验性蛋白质折叠电子游戏。该游戏结合了众包和分布式计算的思想,旨在利用人类天生的三维图形匹配能力来改进现有蛋白质折叠软件所用的算法。《foldit》提供一系列教程,让用户试着操纵简单的类蛋白质构造,并定期更新以真实蛋白质结构为基础的谜题。用户可以使用工具辅助解谜,得出实际的蛋白质模型。每当结构被变动,一个“分数”会根据折叠的完善程度给出。《foldit》用户可以创立加入小组,分享各自的方案,并参与小组高分榜的竞争。《foldit》的57,000名参与者提供了有用的结果,这些结果与算法计算的解决方案相匹配或表现优异。《foldit》的目标是通过解决蛋白质折叠问题,帮助科学家研究和治疗疾病,以及创造生物创新。

游戏玩法

《foldit》就是这样一个程序,它打算用人类的解谜思维来代替计算机算法中的一部分决策,把确定蛋白质的最佳三维形状设计成一个游戏,使得人们在游戏过程中也能对生物科学做出贡献。在这个游戏中你可以不断调整蛋白质的三维形状,上传最高分和所得的三维体,参与世界排名,并且还能与游戏参与者进行即时聊天。

Rosetta@home 类似,《foldit》 是一种通过分布式计算更快地发现天然蛋白质结构的方法。然而,《foldit》 更强调通过其论坛进行社区协作,用户可以在其中就某些折叠进行协作。此外,《foldit》 的众包方法更加重视用户。 《foldit》 的虚拟交互和游戏化创造了一个独特的创新环境,有可能极大地推进蛋白质折叠研究。

开发以及发展

Rosetta@home是一个基于伯克利开放式网络计算平台(BOINC)的分布式计算项目。该项目由美国华盛顿大学贝克实验室开发和维护,用于蛋白质结构预测、蛋白质-蛋白质对接和蛋白质设计的研究。截至2009年12月9日,全球共有8.2万台计算机是这一项目的活跃志愿者,平均执行速度达99万亿FLOPS。Rosetta@Home还开发了一款电子游戏《foldit》,目的是通过众包(crowdsourcing)途径来实现上述研究目标。尽管这个项目很大程度上侧重于进行提高蛋白质组学方法的精确性和稳固性的基础研究,它也进行一些关于艾滋病疟疾、癌症、阿尔兹海默症以及其他疾病的病理学的应用研究。

与其他BOINC项目一样,Rosetta@home使用志愿者的计算机中空闲的进程资源来执行单独的单元计算。计算结果会被发送到项目的中央服务器,经验证后存入数据库中。这个项目是跨平台的,支持多种不同的软件和硬件环境。用户可通过Rosetta@home的屏幕保护程序观看正在自己计算机上进行的蛋白质结构预测的情况。

除了疾病相关研究,Rosetta@home网络还是结构生物信息学中新方法的一个测试框架。这些新方法经Rosetta@home庞大且多样的用户群体使用后,若运行效果稳定,将会被用于其他基于Rosetta的应用程序,例如RosettaDock和人类蛋白质组折叠项目。新方法测试中的两个重要项目是蛋白质结构预测技术的关键测试(CASP)和交互作用预测的关键测试(CAPRI)。这两项测试实验分别用于评估蛋白质结构预测和蛋白质-蛋白质对接预测的最前沿技术。Rosetta@home稳居最重要的对接预测器之一,并且是现有最好的蛋白质三级结构预测器之一。

《foldit》的工具箱主要是针对蛋白质分子的设计。该游戏的创建者宣布计划在2013年之前添加有机子成分的化学构建块,以便玩家能够设计小分子。名为Drugit 的小分子设计系统在Von Hippel-Lindau 肿瘤抑制器(VHL)上进行了测试。VHL 实验的结果发表在2023年3月的预印本论文和2023年8月的美国化学会会议上。

游戏影响

《foldit》的玩家群体在科学研究中取得了显著成就。2010年,科学期刊《自然》杂志上的一篇论文报道了《foldit》的57,000名参与者提供了有用的结果,这些结果与算法计算的解决方案相匹配或表现优异。

在游戏中,反转录酶的结构在十天内被玩家们破解,展示了《foldit》在解决复杂科学问题中的潜力。

PNAS 2011年11月的一篇文章将 《foldit》 玩家开发的“配方”与华盛顿大学贝克实验室成员开发的 Rosetta 脚本进行了比较。玩家开发的“蓝色保险丝”配方与科学家的“快速放松”算法相比毫不逊色。

2011年,《foldit》 玩家帮助破译了梅森-辉瑞猴病毒( M-PMV)逆转录病毒蛋白酶的晶体结构,这种猴病毒会导致类似艾滋病,艾滋病的症状,这是一个15年来一直未能解决的科学问题。虽然这个谜题的有效期为三周,但玩家只用了十天就制作出了酶的3D模型,其精度足以进行分子替换。

2012 年 1 月,《科学美国人》报道称,《foldit》 玩家首次实现了蛋白质的众包重新设计,一种酶,可催化合成化学中广泛使用的狄尔斯-阿尔德反应。西雅图美国华盛顿大学游戏科学中心的大卫·贝克(David Baker)等团队从头开始计算设计了这种酶,但发现其效力需要改进。《foldit》 玩家通过添加 13 种氨基酸对酶进行了重新设计,使其活性提高了18倍以上。

自然-通讯》 2016年9月的一篇文章详细介绍了“训练有素的晶体学家、本科生、《foldit》 玩家和自动模型构建算法之间的晶体学模型构建竞赛”,其中“一组 《foldit》 玩家实现了最准确的结构”,将蛋白质与蛋白质相匹配X射线晶体学实验的结果。

Nature Communications 2018年7月的一篇文章回顾了 《foldit》 玩家与 WeFold 联盟团队在两年一度的CASP竞赛 CASP11 和 CASP12中的合作。

《自然》杂志 2019年6月的一封信描述了对 《foldit》 玩家设计的蛋白质的分析。四种玩家设计的蛋白质在大肠杆菌中成功生长,然后通过X 射线晶体学“解决” 。这些蛋白质被添加到蛋白质数据库中,名称为6MRR、6MRS、6MSP和6NUK。

2019 年11月,PLOS Biology上的一篇文章报道了 《foldit》 玩家如何使用冷冻电镜实验的数据“比专家晶体学家或自动模型构建算法更准确地将蛋白质结构构建到晶体学、高分辨率图谱中” 。

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参考资料