乳糖不耐受(由乳糖酶缺乏引起的消化系统疾病)

乳糖不耐受（Lactose intolerance，LI）是指因乳糖酶数量不足或活性低下引起乳糖吸收不良，继而引发的一系列消化道系统症状。

乳糖不耐受根据不同的发病机制分为4种：先天型乳糖酶缺乏、发育型乳糖酶缺乏、原发型乳糖酶缺继发型乳糖酶缺乏。主要症状是腹泻、腹胀、腹痛等。临床上可用α-乳糖氢呼气试验、乳糖耐量试验、粪便乳糖及尿半乳糖检测进行诊断。儿童以继发性乳糖不耐受多见，一般随原发病好转而好转。有些成人型乳糖不耐受者也可饮用少量牛奶而不出现症状。应用无（低）乳糖奶粉或无乳糖牛奶以及乳糖酶可治疗乳糖不耐受。

全世界许多人都不同程度面临乳糖不耐受这一问题，与种族、地域密切相关，发病率介于15%~100%。据中国研究统计，新生儿乳糖吸收不良发生率约为40%，占所有乳糖酶缺乏患儿的12%~30%。

分型

根据不同的发病机制，LI可分为4种不同的类型。

先天型乳糖酶缺乏

生后即出现乳糖酶活性的缺乏，是一种严重且罕见常染色体隐性遗传性疾病，大部分是由于LPH编码区域的框架移位或错义突变导致的蛋白质截短，需终身避免含乳糖食物的摄入。

发育型乳糖酶缺乏

又称相对乳糖酶缺乏症，是早产儿多见的乳糖酶缺乏原因。人体肠道黏膜表面的乳糖酶活性自胎龄8周起出现，在胎龄35~37周时开始迅速发育成熟。早产儿由于错过乳糖酶发育的最佳时期，乳糖酶活性低，对乳糖的消化吸收能力差，易出现LI。此类型乳糖酶缺乏为暂时性的，随着日龄的增长和肠道功能的发育完善，乳糖酶活性可逐渐增加。

原发型乳糖酶缺乏

LI的最常见原因是原发型乳糖酶缺乏，又称作成人型低乳糖酶症。人体乳糖酶活性在足月出生后达到峰值，可持续至2岁，后随年龄增长乳糖酶活性逐渐下降，当进食一定量牛奶或高乳糖乳制品后可能出现胃肠道症状，亦称为“乳糖非持久性”。此类型乳糖酶缺乏在不同人种发病率差异极大，其中亚洲人最高，发病率接近100%。

继发型乳糖酶缺乏

继发型乳糖酶缺乏是一种暂时性LI，常见于细菌或病毒感染性腹泻、药物治疗、炎症性肠病等诱因导致肠黏膜损伤，引发黏膜中乳糖酶丢失，待绒毛病变修复后方能分泌足量的乳糖酶，修复周期一般需数周至数月。

病因

乳糖是人类和哺乳动物乳汁中重要的糖类，是一种由葡萄糖和半乳糖组成的二糖。碳水化合物的水解吸收依赖于小肠细胞膜刷状缘上的3种双糖酶；乳糖酶一根皮水解酶（lactase-phlorizin hydrolase， LPH）是其中之一，属于1型膜糖蛋白，是一种β-半乳糖苷酶，占乳糖酶活性的95%。由此可见，乳糖酶缺乏与乳糖酶-根皮苷水解酶缺乏的含义基本相同。当乳糖进入小肠后，被乳糖酶水解为两种容易吸收的单糖，即葡萄糖和半乳糖，继而进入血液循环供人体利用。小肠乳糖酶的分泌量减少或缺乏时，既可致肠腔渗透压增高，也可使进入放射性肠炎的乳糖被细菌酵解成乳酸、氢气等多种气体，进而刺激肠蠕动增加，出现腹泻、腹胀、腹痛等症状。若小肠黏膜缺乏乳糖酶，但并不出现明显临床症状时，称为乳糖吸收不良（laetose malabsorption，LM）；若小肠黏膜缺乏乳糖酶，不但引起乳糖吸收障碍，还出现一系列上述临床症状，则称为乳糖不耐受。

流行病学

全世界许多人都不同程度面临乳糖不耐受这一问题，与种族、地域密切相关，发病率介于15%~100%。大多数中国人、非洲人以及半数西班牙、意大利人具有乳糖酶缺乏。然而，多数经常使用牛奶和奶制品的北欧人并非如此，因此认为乳糖酶持续性是人类基因-文化-饮食协同进化的一种现象。大约70%的人于2~5岁期间LPH活性低于临界值，并呈逐渐降低趋势。成人型乳糖酶缺乏与种族相关，根据儿童期后LPH的非持续性检测，其发生率在亚洲人为80%～100%，非洲人为70%~95%，美国为15%~80%，欧洲总体为15%~70%，中国汉族成人约为75%~100%。据中国研究统计，新生儿乳糖吸收不良发生率约为40%，占所有乳糖酶缺乏患儿的12%~30%。

临床表现

先天性乳糖酶缺乏（congenital lactase deficiency，CLD）

CLD为常染色体隐性遗传性疾病，非常少见，但病情严重。生后即有乳糖酶活性的缺乏。主要症状是水泻、腹胀和营养不良。其他双糖酶及小肠上皮细胞的组织结构是正常的。

继发性乳糖酶缺乏（secondary lactase deficiency，SLD）

SLD是一种暂时性疾病，常继发于肠道各种感染性疾病、克罗恩病或发射性肠炎等，使肠绒毛顶端受损伤而出现乳糖酶的缺乏，发生乳糖不耐受性腹泻；待绒毛病变修复、能分泌足量乳糖酶后腹泻方能停止，一般需数周至数月。

原发性乳糖酶缺乏（primary lactase deficiency，PLD）

也属于常染色体隐性遗传疾病，又谓之成人型乳糖酶缺乏（adult -type hypolactasia，ATH）。妊娠8周时，乳糖酶活性逐渐增加，出生时达到峰值，但数月后乳糖酶的活性开始减少，称为乳糖酶不持续（lactase non- persistence）。乳糖酶不持续多于断奶期开始，直至乳糖酶的表达降低到无法测出。乳糖酶不持续或缺乏的主要症状是腹泻、腹胀、腹痛，只是程度不同而已；这是由于乳糖酶的活性与多种因素相关，一般不会完全消失，仍然能够消化一些乳糖。

检查诊断

诊断原则

LI的诊断方法包括氢呼气实验、乳糖耐量实验、粪便还原糖及pH测定、尿半乳糖测定、小肠活检以及基因检测等。由于临床条件及检测方法的限制，实际应用于临床检测的方法很少，特别是新生儿抽样难度大，诊断方法更少。故临床上多通过诊断性治疗的方法，结合病史考虑存在LI的患儿，辅助粪便pH值\u003c5.5，维持原喂养下添加乳糖酶或改为无乳糖奶粉喂养后，临床症状消失；停用乳糖酶或恢复乳糖摄入后症状恢复，可考虑临床诊断为LI。

检查方法

氢呼气实验

乳糖未被小肠完全分解吸收而直接进入放射性肠炎，经结肠细菌发酵而产生氢气；一部分氢气弥散进人血循环，继而被肺呼出。呼气中氢气浓度以PPM表示，凡摄入乳糖后3h内呼气中氢气浓度峰值与基础氢气值之差（△H2）超过20ppm者为阳性，表示存在乳糖酶缺乏。中国进行的随机双盲对照试验表明，在180min内收集4次血液标本进行LHBT检测，其敏感性可达90%~100%，特异性为100%，与传统标准方法比较更加简练，并且具有很好的一致性。该研究还显示，LM及LI的检出率与口服乳糖的剂量明显相关，剂量越大，乳糖酶缺乏的检出率越高。印度的研究认为，在乳糖不耐受地区，口服25g乳糖进行LHBT效果最好。不过，当小肠细菌过度生长时，LHBT可出现假阳性；更为重要的是，当放射性肠炎存在不产氢的细菌时，LHBT则可呈假阴性。

乳糖耐量实验

乳糖酶分解乳糖产生半乳糖和葡萄糖，若乳糖酶缺乏而不能分解乳糖产生葡萄糖，则血清葡萄糖水平呈现平滑曲线，而乳糖耐受者则出现明显的峰值。巴西和美国学者联合报道了乳糖耐受试验：禁食8小时后测基线血糖。然后按2g/（kg·d）口服20%的乳糖溶液，最大剂量不超过50g。服用乳糖后30min、60min、90min、120min各检测血糖1次。若服用乳糖后，血糖较基线水平的增加值小于20mg/dl，说明系乳糖吸收不良，若增加值大于25mg/dL，属于正常，若增加值介于20～5mg/dL之间，则不能确定。他们经过综合分析后认为，血糖较基线水平的增加值\u003c15mg/dL对诊断LI的效果更佳。

粪便还原糖及pH测定

一般用四乙酸铅氢氧化法检测粪便乳糖；取2g大便加入5ml蒸馏水，充分搅拌离心，取上清液加入醋酸铅粉末0.3g，水浴煮沸1min，再加入氢氧化胺继续水浴煮沸3min后静置。当试管内有明显粉红色沉淀物时说明粪便中含有乳糖。另外，将pH试浸入原粪便标本中后1s，对照pH比色卡读出其pH值。将粪便乳糖≥2+、粪便pH≤5.5定为乳糖阳性。

尿半乳糖测定

采用半乳糖氧化酶法可测定尿中半乳糖水平，反映乳糖酶活性。受试者排空尿液，按体质量每千克饮用10ml鲜牛奶，在饮奶后的2h内禁食、禁饮；排去饮奶后第1小时的尿液，收集饮奶后第2小时的尿液用于检测。若标本孔呈现红色较深或与标准孔一致则判断为乳糖耐受，若呈色较标准孔浅甚至不显色则判断为乳糖吸不良或乳糖不耐受。北京大学第一医院等单位联合报道，新生儿乳糖酶缺乏发生率高，乳糖不耐受患儿大便恢复时间比耐受组患儿长，但腹泻组与非腹泻组新生儿大便pH值及尿半乳糖阳性率（65%vs54%）比较差异均无统计学意义。因此，应用该法诊断LI的准确性尚需观察。

小肠活检

小肠活检是检测乳糖酶是否缺乏的金标准，但该法为有创检查，较为少用。

基因检测

有人对数百个肠黏膜活检的分析表明，基因型C/C-13910与乳糖酶活性呈负相关，而基因型C/T-13910和T/T-13910与乳糖酶活性呈正相关。有学者指出，LPH表达的持续性与非持续性与C/T13910位点多态性相关，即基因型CC及TT分别与乳糖酶缺乏及乳糖酶持续相关。另一些研究认为，识别编码LPH的上游基因C/T-13910和G/A- 22018的突变有利于乳糖酶缺乏的鉴别诊断；但意大利对其中南部地区1426例病人和1000例健康对照组的调查结果表明，基因检测价值不大。德国报道，严重的CLD是因LPH基因的突变所致。

鉴别诊断

许多疾病的临床表现与乳糖不耐受相似，需仔细鉴别。常见的有各种肠炎、非感染性腹痛、牛奶蛋白过敏、肠易激综合征（IBS）等。

肠炎

细菌性肠炎常伴发热，大便有黏液或脓血，大便镜检可有脓细胞和/或红细胞。病毒性肠炎有程度不同的稀水便，常有发热。

非感染性腹痛

非感染性腹痛的部位多为脐周，一般为功能性腹痛，无明显体征及阳性检查结果。然而，也有研究证明，儿童乳糖吸收不良是反复腹痛的原因之一；去乳糖奶粉治疗1周内92.10%腹痛症状消失，且6个月没有复发；但再次给予牛奶摄入又出现腹痛现象。土耳其通过氢呼气试验证实，慢性腹痛儿童中，16.3%具有乳糖不耐受。与乳糖不耐受完全不同，食物过敏是Th2细胞介导的免疫紊乱性疾病，食物特异性IgE与食物过敏密切相关。

牛奶蛋白过敏

牛奶蛋白过敏的患者改用母乳或停用牛奶后腹泻即止，而乳糖不耐受的患儿对母乳和牛乳都不耐受。当然，牛奶过敏也可能和乳糖不耐受同时存在。中日友好医院小儿科对34例婴幼儿非感染性腹泻的分析表明，19/34为乳糖不耐受，乳糖不耐受合并食物过敏4例，食物过敏5例，其他原因6例。

治疗

如果患儿大便次数不太多，生长发育状况良好，即使存在乳糖不耐受，一般也不需特殊治疗。

应用无（低）乳糖奶粉

有人对124例伴有乳糖不耐受的轮状病毒性肠炎的研究表明，在常规治疗基础上加用低乳糖奶粉者，可减少腹泻时间，2周后即可恢复到正常喂养状态。有人将104例轮状病毒肠炎患儿分为两组各52例，对照组进行常规的抗病毒、抗腹泻治疗和补充体液，保持体内水电解质的平衡，观察组患儿除此外采用去乳糖饮食喂养，而对照组患儿则继续喂养普通奶粉或者母乳喂养。结果表明，观察组总有效率为92.31%，对照组总有效率只有23.08%。说明去乳糖饮食对于治疗肠道病毒感染及乳糖不耐受引起的腹泻有较好疗效，一般而言，去乳糖奶粉不会影响患儿的正常发育，短期应用者更不会有什么不利影响。韩国报道，通过氢呼气试验诊断的31例成人LI患者，服用含乳糖奶粉后，腹痛、肠鸣、腹泻、腹胀均达90%左右；换用无乳糖奶粉后症状显著缓解（P\u003c0.0001），AH2值亦由103.7±66.3ppm降低至6.3±4.9ppm。他们首次证实，无乳糖奶粉在治疗成人LI时具有很好的价值。也有人通过双盲对照研究后认为，无乳糖牛奶或无乳糖豆浆并不能减轻婴儿易激惹、哭闹等现象，但数周内症状可得以改善。

添加乳糖酶

含乳糖食品可添加乳糖酶以降低乳糖含量。应用进口乳糖酶制剂（含乳糖酶\u003e4000活性酶单位/包）治疗轮状病毒性肠炎继发乳糖不耐受具有确切疗效。

应用益生菌

美国2016年报道的一项双盲、随机对照试验表明，应用嗜酸乳杆菌DDS-1菌株治疗乳糖不耐受较安慰剂组显著有效，在腹泻、腹部绞痛、呕吐以及症状总评分等方面P值分别为0.033、0.012、0.0002和0.037。

预防

小肠乳糖酶的发育受到喂养方式和喂养成分的影响，研究发现早期肠道喂养的早产儿比晚喂养早产儿生后10～28天乳糖酶活性大大增加。生后10天母乳喂养早产儿比配方乳喂养儿乳糖酶活性高。因此早期喂养能促进早产儿乳糖酶活性增加，而乳糖酶活性增加是肠道成熟的标志。

预后

儿童以继发性乳糖不耐受多见，一般随原发病好转而好转。

研究进展

2019年，李洋洋、刘捷、曾超美所著的《婴幼儿乳糖不耐受研究进展》在《中国生育健康杂志》发表，其研究结论为LI的发病机制为乳糖酶的相对或绝对缺乏，在中国婴幼儿中较常见，严重的LI可引起较严重的不良后果。然而因其临床症状并无特异性，临床医生需注意与腹泻、腹胀等相关症状进行鉴别，及时有效地做出判断及处理。对于LI的治疗以低/去乳糖喂养或添加乳糖酶为主，可以加用益生菌。

2021年，杨远、蔡成所著的《新生儿乳糖不耐受研究进展》在《国际儿科学杂志》发表，研究显示由于乳糖不耐受与胃肠道疾病症状有相似之处，且缺乏简便有效的检测方法，新生儿乳糖不耐受常被忽视或与其他胃肠道疾病混淆，易漏诊、误诊，导致抗生素、氨基酸配方奶的过度使用。因此，对新生儿乳糖不耐受的早期识别、诊断及治疗极为重要。

参考资料

科普丨宝宝一喝奶就拉肚子，可能中招“乳糖不耐受”!.微信公众平台.2024-01-17

代谢性疾病 (E70-E90).MediX.2024-01-17

..2024-01-16

新生儿乳糖不耐受研究进展.国际儿科学杂志.2024-01-17

你喝牛奶会闹肚吗？#喝牛奶闹肚的人有福了#.新浪微博-封面新闻.2024-01-17

乳糖不耐受

分型