斯图亚特·L·施莱伯（Stuart L. Schreiber）博士，1952年2月6日出生，是一位杰出的美国有机化学家，哈佛大学莫里斯·洛布研究教授，布罗德研究所的联合创始人，霍华德·休斯医学研究所的退休研究员，美国国家科学院和国家医学院的成员。施莱伯教授在化学生物学领域的贡献推动了治疗科学的发展，特别是在小分子探针应用、信号通路研究以及组蛋白修饰酶的发现方面。他的研究成果不仅在学术界产生了深远影响，也指导了他创立的多家生物技术公司的发展，包括维庭制药和阿里亚德制药。施莱伯教授的工作为生命科学领域带来了许多创新性的进展，他的研究成果被广泛应用于生物学和医学的多个领域。
人物经历
施赖伯于 1956 年 2 月 6 日出生于新泽西州伊顿敦，母亲玛丽·杰拉尔丁·施赖伯 (Gerrie Schreiber)（娘家姓阿多因）和托马斯·休厄尔·施赖伯 (Thomas Sewell Schreiber) 中校。从一岁到四岁，他和家人住在法国塞纳河畔维伦的一个小村庄，位于巴黎以西约 30 公里处，汤姆·施赖伯 (Tom Schreiber) 驻扎在那里，担任欧洲盟军最高司令部的营指挥官。返回新泽西州后不久，他们搬到了弗吉尼亚州费尔法克斯，汤姆·施赖伯 (Tom Schreiber) 在蒙茅斯堡的 Signal Corp 担任应用数学和物理学家。 61 岁时，施赖伯发现汤姆·施赖伯不是他的亲生父亲。
施赖伯就读于弗吉尼亚州福尔斯彻奇的路德·杰克逊初中，并于 1973 年从弗吉尼亚州费尔法克斯的奥克顿高中毕业，完成了为期 3 年的工作学习计划，通过在职培训和培训为他在建筑领域的工作做好了准备。每周在教室上课的时间有限，他通常不去上课。他在高中时没有上化学课。
教育经历
施赖伯于1977年获得弗吉尼亚大学化学理学学士，随后进入哈佛大学攻读化学研究生。他加入了伍德沃德（Robert B. Woodward）的研究小组，伍德沃德去世后，在岸义人（ Yoshito Kishi）的指导下继续研究。 1980年，他加入耶鲁大学担任化学助理教授，并于1988年转到哈佛大学担任莫里斯·勒布教授。
工作经历
Schreiber 的研究工作始于有机合成，重点研究诸如使用2 + 2光环加成在复杂分子中建立立体化学、氢过氧化物裂解产生大环内酯、辅助立体控制、基团选择性和双向合成等概念。值得注意的成就包括复杂天然产物的全合成，如periplanone B、talaromycin B、asteltoxin、avenaciolilide、gloeosporone、hikizimicin、mycoticin A、epoxydictymene和免疫抑制剂FK-506。
继 1988 年对 FK506 结合蛋白FKBP12进行研究后，Schreiber 报道了小分子FK506和环孢菌素通过形成三元复合物 FKBP12-FK506-钙调磷酸酶和亲环蛋白-环孢素钙调磷酸酶来抑制磷酸酶钙调磷酸酶的活性。这项工作与斯坦福大学Gerald Crabtree关于NFAT蛋白的工作一起，阐明了钙-钙调磷酸酶-NFAT信号通路。Ras-Raf-MAPK 通路又过了一年才被阐明。
1993 年，Schreiber 和 Crabtree 开发了双功能分子或“邻近化学诱导剂”(CIP)，它可以在众多信号分子和通路（例如 Fas、胰岛素、TGFβ和 T 细胞受体）上提供小分子激活）通过邻近效应。施赖伯和克拉布特里证明，小分子可以激活动物体内的信号通路，并进行时间和空间控制。二聚化试剂盒已免费分发，从而产生了许多同行评审的出版物。小分子激活小分子调节的 EPO 受体并诱导红细胞生成的能力突显了其在基因治疗方面的前景（ Ariad Pharmaceuticals , Inc.），并且最近在用于治疗移植物抗肿瘤的人体临床试验中得到了强调。宿主疾病。
1994 年，Schreiber 和同事（与David Sabitini独立）研究了营养传感的主调节器 mTOR。他们发现小分子雷帕霉素同时结合FKBP12和mTOR（最初命名为FKBP12-雷帕霉素结合蛋白，FRAP）。利用面向多样性的合成和小分子筛选，Schreiber 阐明了涉及酵母中 TOR 蛋白和哺乳动物细胞中 mTOR 的营养响应信号网络。乌拉帕明和雷帕霉素等小分子被证明在揭示 mTOR、Tor1p、Tor2p 和 Ure2p 等蛋白质接收多个输入并将其适当处理为多个输出的能力方面特别有效（类似于多输出）通道处理器）。几家制药公司现在将营养信号网络作为治疗多种癌症（包括实体瘤）的目标。
1995年，Schreiber和同事发现小分子lactacystin结合并抑制蛋白酶体的特定催化亚基 ，蛋白酶体是一种蛋白质配位化合物，负责细胞中的大部分蛋白水解以及某些蛋白质底物的蛋白水解激活。作为一种非肽蛋白酶体抑制剂，乳胞素已被证明可用于蛋白酶体功能的研究。 Lactacystin 修饰特定蛋白酶体亚基的氨基末端苏氨酸。这项工作有助于将蛋白酶体确立为一类机制新颖的蛋白酶：氨基末端Thr蛋白酶。这项工作导致使用硼替佐米来治疗多发性骨髓瘤。
1996 年，Schreiber 和同事使用小分子 trapoxin 和 depudecin 来研究组蛋白脱乙酶(HDAC)。在 Schreiber 在该领域开展工作之前，HDAC 蛋白尚未被分离出来。与 HDAC 工作同时进行的，David Allis 及其同事报告了组蛋白乙酰转移酶(HAT) 的工作。这两项贡献催化了该领域的大量研究，最终导致了许多组蛋白修饰酶、其产生的组蛋白“标记”以及与这些标记结合的许多蛋白质的表征。通过采用全局方法来理解染色质功能，Schreiber 提出了染色质的“信号网络模型”，并将其与 Strahl 和 Allis 提出的另一种观点“组蛋白密码假说”进行了比较。这些研究揭示了染色质作为关键基因表达调控元件而不仅仅是用于 脱氧核糖核酸 压缩的结构元件。
主要成就
施莱伯的工作主要是有机合成方向，定义了诸如光致环加成反应（photocycloaddition）等用于建立复杂化合物的立体化学、氢过氧化物碎片合成大环内物、辅助立体控制、基团选择性以及双向合成。主要成就包括多种天然复杂化合物的合成，如蓝霉素B（talaromycin B），星形曲霉毒素（asteltoxin），燕麦曲霉素（avenaciolide），盘长孢（gloeosporone），引盐酸土霉素（hikizimycin），防霉红菌素A（mycoticin A），epoxydictymene以及免疫抑制剂他克莫司。1988年，在施莱伯参与发现FK506相关蛋白FKBP12后，他发表了关于小分子FK506与环胞菌素通过构成FKBP12-FK506-钙调磷酸酶或者亲环蛋白环胞菌素-钙调磷酸酶三元复合体来抑制钙调磷酸酶的活性。这项研究与斯坦福大学的杰拉德·克勒布楚依（Gerald Crabtree）关于NFAT蛋白的研究共同解释了钙-钙调磷酸酶-NFAT信号通路。他这项里程碑式的发现给出了细胞膜到细胞核完整信号通路的一个早期样本，这在Ras-Raf-MAPK通路还未被阐明的年代是个非常不错的发现。
1993年，施莱伯与克勒布楚依发展了"小分子二聚"研究，该研究通过邻近效应让小分子活化大量信号分子和信号通路(如fas抗原, 胰岛素, TGFβ和T-细胞受体)。施莱伯与克勒布楚依证明了小分子能在时间和空间上控制动物信号通路的激活。二聚体工具被全世界395家机构的898家实验室(截至2005年2月)分享，因此产生了超过250份学术界的同行评审。这项在基因治疗上前景大好的研究因其在小分子引导灵长目红血球生成激素的能力，即至今为止，在六年期内，没有迹象表明这种能力有所减弱，而且最近还有更多人体临床II期的有关抗宿主病的治疗(ARIAD制药公司消息)。
1994年，施莱伯发现雷帕霉素（rapamycin）小分子同时连接FKBP12与哺乳纲雷帕霉素标靶(mTOR) (曾命名为FKBP12-雷帕霉素联合蛋白,即FRAP).应用定向多样性合成和小分子筛选，施莱伯阐明了酵母中TOR蛋白及哺乳动物细胞中mTOR的营养素回应信号网。小分子诸如uretupamine和雷帕霉素对于显示某些如mTOR,Tor1p,Tor2p,Ure2p等蛋白质展示出了特殊效果，即接收信号多重输入，并将接收处理为多重输出(与多路处理器相似)。许多药物公司正致力于将营养素信号网应用到多种癌症的治疗，包括实体瘤。
1996年，施莱伯应用小分子trapoxin和depudecin来表征分子级别的组蛋白脱乙酰基酶 (HDAC)。在施莱伯之前HDAC蛋白从未被离析，尽管不少人曾希望从早在30年前就被Allfrey VG.检测到的细胞提取物的酶活性得到启示，从而进行分离。与此几乎同时，David Allis与他的同事发现了组蛋白乙酰转移酶(HAT)。这两项研究促成了这个领域的多项研究，最终导致了大量组蛋白修饰酶的特征化，这使得组蛋白以及相关蛋白都可被“标记”。通过应用全局法来解释染色质功能，施莱伯提出染色质的“信号网络模型”，而另外一种解释是Strahl和Allis提出的“组蛋白编码假说”。这些解释开创了将染色质作为调控元素而不仅仅是结构元素的思想。
荣誉奖项
施莱伯教授的研究成就得到了广泛认可，获得了多项荣誉和奖项，包括ACS奖、Ciba-Geigy 安德鲁奖、利奥·亨德里克·贝克兰奖、Eli Lilly奖等。他的工作在化学和生物医学领域都产生了重要影响，特别是在免疫调节的分子基础和创造性化学方面的贡献。
参考资料
哈佛教授六项指控均被判有罪，与美国要抓的经济间谍有关系吗?.上海科普网.2024-02-16