细胞谱系（cell lineage），是代表细胞从第一次分裂到最终分化为某种组织或器官特异细胞的发育史的分裂图式。通过追踪活体个体的细胞分裂或标记细胞并检查其子代，可以描述细胞谱系。
细胞谱系分析是指通过追踪细胞分裂和迁移来追溯细胞谱系，从特定的祖细胞开始，直到其有丝分裂后的后代结束。几乎所有动物界的发展原则上都可以描述为一棵谱系树，其起源是单细胞的合子。然而，正常发育的变异性意味着细胞谱系关系通常只能以概率术语来描述。相比之下，对于一些动物群体，包括线虫、软体动物门和被囊动物亚门，整个发育过程中细胞分裂的模式在个体之间高度不变。在这些动物中，不变的谱系构成了一个具有单细胞分辨率的完整命运图谱。细胞谱系可以分类为固定的细胞谱系、多变的细胞谱系、脊椎动物的细胞谱系、植物的细胞谱系等。
细胞谱系的研究起始于19世纪70年代C.O.怀特曼对蚂蝗胚胎卵裂过程的描述，随后在许多非脊椎动物（线虫、海胆和海鞘等）中也对其进行了研究。1882年美国动物学家和细胞生物学家E.B.威尔逊创用了细胞谱系这一名词。
词源定义
细胞谱系是代表细胞从第一次分裂到最终分化为某种组织或器官特异细胞的发育史的分裂图式。
历史沿革
细胞谱系研究始于19世纪70年代C.O.怀特曼对水蛭胚胎卵裂模式的描述，随后扩展到对线虫、海胆和被囊动物亚门等多种无脊椎动物的谱系研究。人们发现，在线虫和被囊动物等类群中，不同个体的细胞分裂模式几乎完全一致。这种“不变”的细胞谱系使得构建详细的谱系树成为可能。而在水蛭和昆虫等其他动物中，特定前体细胞的子代表现出模式化的细胞分裂（“亚谱系”）。由于这种不变谱系中细胞谱系与命运的相关性，早期学者认为细胞命运由分裂细胞内的分配因子决定（称为“定型”卵裂）。这种发育模式与“不定型”卵裂形成对比——后者的细胞谱系多变且命运由细胞与环境的相互作用决定。然而，不变谱系并不必然意味着细胞命运由谱系模式决定。1882年美国动物学家和细胞生物学家E.B.威尔逊创用了细胞谱系这一名词。
追踪方法
直接观察法
19世纪，研究者通过直接观察或固定标本重建来追踪谱系。这类研究要求胚胎小而透明且发育迅速，但仅能局限于细胞大且数量少的早期胚胎发育阶段。20世纪60年代诺马斯基微分干涉差显微镜的发明使更全面的谱系观察成为可能——该技术可对透明样本成像。利用此技术，研究者完成了秀丽隐杆线虫的全细胞谱系追踪，并描述了果蝇中枢神经系统的谱系。多焦面延时显微技术（“四维”显微术）实现了对个体动物完整细胞谱系的数字化记录。
克隆分析
在体积大、不透明或发育缓慢的胚胎中，直接观察细胞分裂不可行。对此类情况下的细胞谱系分析，需通过物理或遗传手段标记单个细胞，并利用标记物的表达来识别其子代。这类技术称为克隆分析，因为单个细胞的子代将形成克隆。
标记技术
①荧光染料标记：许多动物可通过注射非扩散性染料（如荧光素偶联葡聚糖）标记细胞。但在生长组织中，染料可能随细胞分裂逐轮稀释。②逆转录病毒标记：在脊椎动物中，可用携带报告基因（如β-半乳糖苷酶或绿色荧光蛋白GFP）的复制缺陷型逆转录病毒感染胚胎。低病毒浓度下，单个细胞被感染，其子代通过报告基因表达被识别。此技术无标记稀释问题，因克隆中每个细胞均表达报告基因，已用于鸡和哺乳动物神经发育的谱系研究。③果蝇的有丝分裂重组标记：原理：对有丝分裂期细胞进行X射线照射可诱导同源染色体重组。若亲本细胞为突变杂合体（m/+），在细胞周期G2期发生突变基因与着丝粒间的重组，将分裂产生一个纯合突变细胞（m/m）和一个纯合野生型细胞（+/+）。隐性突变导致的细胞自主表型仅在突变克隆中显现。技术进展：通过诱导重组酶（如酵母FLP酶）表达，可在特定时间和组织中触发携带FLP识别序列（FRT位点）的染色体重组，实现精准克隆标记。④植物的转座子标记：通过诱导转座子从转基因报告基因中切除，生成遗传标记的细胞克隆。
嵌合体分析
基于非特异性位点重组的原理，构建的报告系统主要分为以下两类：一类是FLP-FRT重组系统，另一类是Cre-LoxP系统。FLP-FRT重组系统：该系统利用FLP重组酶，该酶来源于酵母，本质上是一种转座酶。在转座酶存在的情况下，转座子序列能够有效转座；而当去除转座酶时，转座子序列则稳定存在。利用这一特性，可以建立包含转座子序列和转座酶序列的二元转座系统。例如，Lee和Luo利用FLP-FRT系统发明了嵌合体可抑制细胞标记技术（MARCM），该技术用于追踪果蝇中枢神经系统的形成谱系。然而，FLP-FRT系统对温度敏感，因此在小鼠中的重组效率较低。
分类
固定的细胞谱系
线虫是固定细胞谱系中具有代表性的模式生物，科学家详细描绘出了秀丽隐杆线虫从受精卵到成虫的完整细胞谱系图谱。与基因图谱一样，该谱系提供了一份完整的细胞命运决定图谱，使得在单细胞水平上分析遗传和实验结果成为可能。南非生物学家S.布伦纳[注]因此荣获2002年诺贝尔生理学或医学奖。秀丽隐杆线虫的受精卵经过一系列不对称细胞分裂产生六个卵裂球，分别被称为AB、MS、E、C、D和P4。它们是胚胎建成细胞，其细胞谱系和细胞命运都是独特的。例如，受精卵经过不对称分裂产生一个较大的前子细胞（anterior daughter），被定义为AB建成细胞（AB founder 细胞），它通过一系列对称分裂分化为神经细胞、肌细胞和一些表皮细胞。秀丽隐杆线虫的体细胞谱系在很大程度上是不变的，绝大多数的细胞分裂都是不对称的，产生了命运不同的子细胞。该细胞谱系的一个显著特点是具有明显重复的“亚谱系”，即同源前体以相同的方式产生同源的多个系列细胞，其细胞命运与细胞谱系相关联，表明存在某种谱系内在机制调控细胞命运。例如，一龄美国白灯蛾的腹侧有12个胚后期胚细胞，每个细胞分裂产生一个具有成神经细胞命运的前子细胞和一个具有表皮细胞命运的后子细胞，所有前子细胞都会以类似的模式进行分裂，各自独立产生5个肌萎缩侧索硬化，形成亚谱系。
多变的细胞谱系
昆虫几乎都表现出多变的细胞谱系，但中枢和周围神经系统的前体细胞采用固定的亚细胞谱系，产生神经元和神经元支持细胞。例如，在外围感觉器的发育中，一个前体细胞产生一个神经元和三个支持细胞，形成一个谱系。Notch信号在细胞谱系的姊妹细胞间发挥功能，如果Notch信号通路的活性下降，所有细胞会转变为神经元细胞，表明其促进非神经元细胞的命运。因此，谱系中细胞命运的特化需要细胞间的局部互作。同时，多个调控细胞不等分裂和命运的基因的突变会干扰成神经细胞谱系，它们可能参与不等分裂中细胞极性的决定。例如numb蛋白在分裂的前体细胞中不对称定位，随后被分离到即将发育为神经元的子细胞，是一个细胞命运的内在决定因子；numb蛋白拮抗Notch信号，促进神经元的发育。
脊椎动物的细胞谱系
对于脊椎动物而言，大部分胚胎体型较大，细胞数目较多，直接观察细胞分裂图式非常困难，细胞谱系间的相互关系主要通过克隆分析来定义。脊椎动物中枢神经和视网膜系统的细胞谱系研究显示，即使在一个很小的克隆谱系中，单个细胞能够形成多种多样的细胞命运，其命运由所处的环境决定，而非起源决定。
植物的细胞谱系
植物中固定的细胞谱系非常普遍，例如根、花分生组织和气孔的发育等。以模式植物拟南芥气孔细胞谱系为例，原表皮细胞中具有干细胞活性的拟分生组织母细胞（meristemoid 母亲 cell）起始不等分裂，产生一个小的三角形拟分生组织细胞和一个大的姊妹细胞。拟分生组织细胞能够进行0～3次不等分裂，形成新的拟分生组织细胞和姊妹细胞，并最终转变为保卫母细胞。保卫母细胞进行一次均等分裂，形成一对保卫细胞。拟分生组织细胞每次不等分裂形成的大的姊妹细胞统称为气孔系基础细胞（stomatal lineage ground 细胞），能在远离已存在的气孔或气孔前体细胞的位置起始不等分裂，产生气孔，或直接发育成扁平细胞，使得气孔发育遵循“至少一个细胞间隔”的原则，即两个气孔之间至少间隔一个非气孔细胞。通过广泛的突变体筛选和遗传分析，拟南芥气孔发育过程的众多关键基因及调控网络已经被详细揭示，其信号通路主要包括配体、受体、MAPK信号级联以及下游的转录因子等。此外，发现2个极性蛋白BASL和POLAR调控细胞极性的建立与不等分裂；还发现一些维持保卫细胞特化命运的因子。
细胞分裂模式类型
细胞分裂模式通常表示为分支树，可分为三种基本类型：①增殖性分裂（Proliferative division）：对称分裂，产生两个与亲代行为相同的子细胞（A → A + A）。②干细胞样分裂（Stem-cell division）：不对称分裂，产生一个与亲代相同的子细胞和一个不同类型子细胞（A → A + B）。维持干细胞池并生成分化细胞，见于枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）、新月柄杆菌（柄杆菌属 crescentus）和酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）等单细胞动物，为多细胞动物的不对称分裂提供模型。③多样化分裂（Diversifying division）：两个子细胞彼此及与亲代的命运均不同（A → B + C）。揭示细胞类型多样性起源，是遗传分析的重点。
细胞命运机制
在具有不变细胞谱系的动物中，细胞的祖先起源、所处环境及其命运之间存在相关性。过去常认为，不变细胞谱系反映了内在（细胞自主）的细胞命运决定机制（即“镶嵌式”发育模式）——细胞命运完全由其祖先细胞分裂时分配的内源因子决定。然而，谱系不变性本身不足以证明命运决定依赖谱系内在机制。需注意：在不变谱系中，细胞的环境与其祖先信息均与命运相关。因此，细胞命运可能由高度可重复的细胞间相互作用决定，而非内在因子的遗传分配。
要证明细胞命运的自主性，需通过细胞移植或离体培养实验验证。例如：即使在线虫和被囊动物亚门（均具有不变谱系）中，许多发育过程并非完全由细胞自主编程，而是依赖于可重复的细胞间信号传递。显微操作技术（如激光消融特定细胞）揭示，即使谱系固定，相邻细胞的信号仍可影响目标细胞命运。早期观点认为谱系不变性等同于自主决定（镶嵌理论）。现代人们认为不变性可能源于稳定的外在信号网络，而非单纯内在因子继承。例如，线虫咽部发育中，细胞间诱导信号（如Wnt通路）与谱系模式共同作用决定命运。
相关基因
参与细胞间相互作用的基因
许多突变会导致同源异型细胞命运转化，即特定细胞不仅表型异常，还会转变为其他正常存在于不同身体区域、发育阶段或性别的细胞命运（表现为谱系模式转变或其他标记物变化）。例如：lin-12基因突变（lin代表细胞谱系异常）：功能缺失导致ac/VU等效群（Z1.ppp/Z4.aaa）中的两个细胞均分化为锚细胞；功能增强则使两者均分化为VU细胞。LIN-12蛋白属于Notch家族跨膜受体，介导等效群成员间的信号传递。初始时，Z1.ppp和Z4.aaa均表达LIN-12，随机波动导致一方活性升高，通过正反馈维持自身激活并通过侧向抑制关闭另一方的信号，最终决定VU细胞与锚细胞的命运分化。
调控细胞谱系时序的基因
秀丽隐杆线虫（C. elegans）经历四期美国白灯蛾发育（L1-L4），其前体细胞的增殖模式呈现阶段特异性。异时性突变体（heterochronic mutants）可导致谱系模式的“早熟”（提前表达后期模式）或“延迟”（保留早期模式）。例如：lin-14突变：功能缺失导致幼虫早期表达晚期分裂模式（早熟表型）；功能异常增强则使所有阶段维持早期模式（延迟表型）。LIN-14为核蛋白（生化功能未明），在早期幼虫中高表达，晚期显著下调，其浓度梯度直接调控前体细胞分裂模式的时序切换。
参与不对称分裂的基因
多数谱系突变体表现出分裂对称性缺陷，揭示命运决定因子在不对称分裂中的分配机制：①受精卵首次分裂的自主性：沿前后轴的不对称分裂由卵内自主机制（非环境信号）决定。par基因（partitioning缺陷）通过母体效应调控分裂极性，其编码产物在受精卵中呈不对称分布。后续分裂的极性依赖初始不对称性的“细胞记忆”及细胞间相互作用。例如：POP-1蛋白（TCF/LEF家族）在多数分裂中富集于前端子细胞，其分布不对称性依赖Wnt信号通路的调控。②神经谱系的不对称分裂：unc-86基因编码POU结构域转录因子，在多样化神经母细胞谱系中特异性激活。其突变导致分裂模式退化为干细胞样分裂（图4C），丧失命运多样性。
应用
解析细胞谱系则被誉为揭示生命发育与演变奥秘、操纵生命活动的“钥匙”，构建细胞命运转变的高精度“导航图”，可以预测疾病和筛药验药。而利用细胞谱系原理构建而成的细胞谱系设施能够绘制人类生命中的细胞动态演化图谱，打造数字细胞AI大模型，构建数字生理人，创新生物医疗检测新范式，开辟生物医药研发新赛道，在试剂、仪器、软件和数据等方面产出一批创新型科技成果和产品。
影响
一旦细胞谱系在一个物种中被确定，人们就可以通过比较相关物种中对应的细胞谱系来解读其进化。例如，双子叶植物纲拟南芥通过EPF/TMM/ERECTA信号模块调控气孔图式发育，这种机制在低等的苔藓植物（如小立碗藓）中也非常保守。通过比较不同物种中细胞谱系的形成，将有助于深入认识细胞谱系的分化机制。例如，植物气孔的细胞命运决定机制类似于动物肌细胞谱系：在气孔细胞谱系中，细胞特异表达的bHLH转录因子SPCH、MUTE和FAMA分别调控拟分生组织母细胞向拟分生组织细胞、拟分生组织细胞向保卫母细胞，以及保卫母细胞向保卫细胞的转变；在动物肌肉细胞谱系中，bHLH转录因子MyoD、Myf5、myogenin和MRF4依次发挥功能决定细胞命运的转变，MyoD和Myf5诱导中胚层细胞分化为成肌细胞，myogenin调控成肌细胞向肌小管的分化，MRF4促进成熟肌肉细胞的产生；而且FAMA能够与RNA聚合酶II第三大亚基互作调控气孔分化，myogenin也能够与该亚基直接互作调控肌细胞分化。正是由于细胞谱系能够清楚跟踪细胞在发育过程中的命运转变，所以其研究对于揭示细胞分化过程中图式形成、细胞极性、不等分裂、细胞命运的定向和维持、细胞增殖调控以及细胞信号转导等重大生命科学问题至关重要。
相关概念
胚胎预定命运图（embryonic presumptive fate map）指将来形成各种器官的物质，在动物早期胚胎表面的分布图。利用特殊方法标记胚胎表面的不同部位，观察被标记部位在晚期发育成什么器官，从而判断这些器官来源于早期胚胎表面的哪个位置。胚胎预定命运图的绘制为研究器官原基的决定和发生，提供了重要资料。1925年，德国胚胎学家W.福格特用活体染色的方法，将琼脂（洋菜）薄片浸泡在无毒染料（硫酸尼罗蓝或中性红）中，然后将染色的薄片紧贴在囊胚表面的适当位置（图1）。一定时间后，胚胎细胞被染上颜色，且染色标记不影响胚胎的正常发育。这种方法不但可以在整个原肠形成过程中连续观察染色细胞的位置变化，也可以通过解剖，判断染色细胞在晚期胚胎内部的位置。把后者与早期胚胎表面着色部位相互联系，便可绘制出胚胎预定命运图。
相关事件
2025年3月25日，中国国家“十四五”重大科技基础设施——人类细胞谱系大科学研究设施（简称“细胞谱系设施”）在广州国际生物岛正式启动建设。该项目规划建设周期4.5年，总建筑面积超5万平方米，将绘制人体中全生命周期的细胞时空演化图谱，打造数字细胞AI大模型，构建数字生理人，创新生物医疗检测新范式，开辟生物医药研发新赛道，在试剂、仪器、软件和数据等方面产出一批创新性科技成果和产品。
参考资料
细胞谱系.中国大百科全书.2025-04-19
人类细胞谱系大科学研究设施开建.百家号.2025-04-19
Cell Lineage.exa.unne.edu.ar.2025-04-19
胚胎预定命运图.中国大百科全书.2025-04-19
通过数字患者“筛药验药”，人类细胞谱系大科学研究设施启动建设.百家号.2025-04-19